何文成， 王昕欣， 田金飛， 林幼萍， 王君實， 涂云亮， 黃 斌， 陳晶瑩， 黃 磊

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是臨床最常見的急腹癥之一，發(fā)病率位居急腹癥第3～5位，且有逐年上升趨勢[1]，總體病死率5%～10%，而重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病死率更高達36%～50%。目前仍無針對SAP的特效藥物，早期液體復蘇是SAP綜合支持治療的核心和關鍵，能夠改善胰腺微循環(huán)、減少胰腺壞死及降低病死率[2]。林格液(Ringer′s solution, LR)雖然是目前多數(shù)專家推薦的復蘇液體，但其大量輸注可能會出現(xiàn)腹腔高壓、嚴重組織水腫或肺水腫等相關不良事件[3-4]。故有必要探討其他復蘇液體是否更具優(yōu)勢，近年來多個研究[5]提示，高滲鹽水(hypertonic saline, HS)液體復蘇對神經(jīng)重癥、創(chuàng)傷性休克及膿毒癥等危重癥患者具有積極作用，但HS對SAP的使用仍缺乏經(jīng)驗。為進一步闡明HS治療SAP的作用，本研究開展多中心、前瞻性、隨機對照研究方法，比較HS和LR早期液體復蘇對SAP預后的影響，以明確HS治療SAP的作用，并為臨床SAP復蘇液體的選擇提供參考價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2018年8月至2022年2月北京大學深圳醫(yī)院(34例)、南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院(4例)和東莞市濱海灣中心醫(yī)院(2例)重癥醫(yī)學科(ICU)收治的40例SAP患者。其中男性27例，女性13例，年齡19～82歲，平均年齡(46.00±16.92)歲。本研究臨床試驗注冊號ChiCTR1800019053。

1.1.1 入選標準 ①年齡≥18歲；②根據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制訂的《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》標準，出現(xiàn)以下3項中的2項即可確診為AP：上腹部持續(xù)性疼痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶濃度高于正常上限值3倍；腹部影像學檢查結果顯示符合AP影像學改變[6]；③改良Marshall評分≥2分和急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)≥8分。

1.1.2 排除標準 出現(xiàn)下列情況之一排除本研究：①孕產(chǎn)婦；②急性冠脈綜合征；③近60 d行心血管介入治療；④心功能Ⅱ級以上；⑤肝硬化；⑥慢性腎功能不全，肌酐(Cr)消除率<40 mL/min；⑦慢性阻塞性肺病需長期氧療；⑧入院時出現(xiàn)膿毒癥；⑨高鈉血癥；⑩SAP病程超過72 h。

1.1.3 倫理學 本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準，其中北大深醫(yī)倫審(研)[2018]第(012)號，所有治療獲得患者或家屬的知情同意(包括南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院和東莞市濱海中心醫(yī)院病例)。

1.2分組 采用試驗中心分層區(qū)組隨機方法將患者隨機分配到HS試驗組(19例)和LR對照組(21例)。

1.3早期液體復蘇方案 SAP患者入組后，即行液體復蘇。①HS組：起始復蘇在30 min內靜脈輸注7.5%氯化鈉注射液4 mL/kg，然后輸注林格液3 mL/(kg·h)，每隔8 h后監(jiān)測液體反應性[如液體有反應性，林格液降為1.5 mL/(kg·h)；如液體無反應性，給予負荷量林格液20 mL/(kg·h)后，繼續(xù)給林格液3 mL/(kg·h)]。液體復蘇持續(xù)24 h后結束。②LR組：起始復蘇為林格液20 mL/(kg·h)，后續(xù)的液體復蘇方案與HS組相同。液體反應性定義為[7]：經(jīng)補液治療后，血尿素氮(BUN)較前下降或恢復至正常范圍；液體無反應性定義為：經(jīng)補液治療后，BUN較前升高或無變化。HS組和LR組的其他治療根據(jù)國際胰腺炎治療指南并依據(jù)病情進行相應處理。

1.4監(jiān)測指標 ①液體復蘇相關參數(shù)包括心率(HR)、平均動脈壓(MBP)、血乳酸(Lac)、液體出入量等；②預后指標：住院病死率、ICU住院天數(shù)、總住院天數(shù)、臟器衰竭情況、胰腺壞死情況和繼發(fā)感染等；③治療干預情況：機械通氣、血液凈化治療、血管活性藥物使用、外科手術等；④炎癥指標：C-反應蛋白(C-reactive protein， CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)等；⑤不良反應：電解質紊亂、腎功能不全、心功能不全、凝血功能障礙及注射相關副作用等。

2 結果

2.1基線資料 與LR組比較，HS組體重指數(shù)(BMI)更高、合并糖尿病基礎病更多、血清白蛋白(ALB)水平更高和血乳酸水平更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者其他基本資料如性別、年齡、胰腺炎病因、HR、MBP、血液實驗室檢驗結果、APACHEⅡ、序貫器官衰竭評分(SOFA)和改良Marshall評分等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組SAP患者入組基線資料

2.2液體復蘇效果 經(jīng)24 h液體復蘇后，兩組HR、血乳酸較基線值均有下降(P<0.01)，但兩組經(jīng)24 h液體復蘇后，HR、MBP、血乳酸、24 h輸液量和24 h出入量平衡組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。HS組較LR組前3 d輸液量更少(mL：12 287±3083 vs. 14 494±4475,P<0.05)，兩組前3 d出入量平衡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 HS組和LR組SAP患者前3 d的輸液量(A)和出入量平衡(B)(雙因素方差分析)

表2 兩組SAP患者基線資料與24 h液體復蘇后效果比較

2.3預后和治療干預 兩組SAP患者僅HS組出現(xiàn)1例患者死亡，病死率5.26%(1/19)。與LR組比較，HS組ICU住院天數(shù)更短，需要機械通氣和血管活性藥物治療干預的比例更低(P<0.05)；但住院天數(shù)、住院病死率、胰腺壞死、繼發(fā)感染、手術干預和連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組SAP患者預后和治療干預比較

2.4入組第7天臟器功能和炎癥因子 經(jīng)液體復蘇和其他基礎治療后，兩組SAP患者第7天臟器功能評分和炎癥指標較基線值均呈下調趨勢。與LR組比較，HS組第7天改良Marshall評分<2 分(無臟器功能不全)比例更高，APACHEⅡ和SOFA評分更低，Tbil、CRP和PCT水平更低(P<0.05)；但血Cr和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 入組第7天兩組SAP患者臟器功能和炎癥因子比較

2.5影響臟器衰竭的危險因素分析 根據(jù)第7天改良Marshall評分是否<2分，將SAP患者分為無臟器衰竭組(11例)和臟器衰竭組(28例)，對SAP患者基線資料進行單因素分析，將P<0.15因素包括是否采用HS液體復蘇、PLT、ALB、APTT和APACHEⅡ評分納入二元Logistic回歸分析，結果顯示, HS是影響第7天臟器衰竭的唯一獨立保護因素(OR=0.105，95%CI0.190～0.591，P<0.05)。見表5。

表5 SAP患者第7天液體復蘇臟器衰竭危險因素的Logistic回歸分析

2.6不良反應 HS組液體復蘇后，與基線值比較，血Na+水平輕度升高，最高不超過155 mmol/L，以第2天血Na+更為明顯[140(134～150) vs. 136(128～158),P<0.05]，第3天即開始恢復下降；血CI-水平變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；HS和LR兩組間各時間點血Na+、血CI-水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見圖2。此外，兩組腎功能、心功能、凝血功能和注射相關副作用比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖2 HS組和LR組SAP患者液體復蘇后對血Na+(A)和血CI-(B)水平的影響(*P<0.05)

3 討論

SAP胰酶異常激活誘發(fā)全身炎癥反應綜合征而發(fā)生毛細血管漏、第三間隙積液及阻力血管張力下降，呈現(xiàn)出低血容量和分布性休克并存的血流動力學特點，早期即可出現(xiàn)胰腺局部的嚴重微循環(huán)障礙、微血栓形成，甚至全身組織器官灌注不足繼而臟器功能不全[2]。因此，指南推薦SAP患者應該早期(病程12～24 h內)液體復蘇以改善預后[6-8]，但現(xiàn)階段常用的復蘇液體存有一定缺陷[9-10]。

HS已廣泛應用于神經(jīng)重癥、創(chuàng)傷性休克及膿毒癥等危重癥患者液體復蘇[5, 11-13]，然而HS在AP的使用仍缺乏經(jīng)驗。本次多中心、前瞻性、隨機對照臨床試驗顯示，HS早期液體復蘇能夠有效改善SAP血流動力學，與LR比較，HS進一步改善SAP第7天臟器功能、減少ICU住院天數(shù)等預后指標，HS是影響SAP患者第7天臟器衰竭的獨立危險因素。

HS改善臟器功能和預后的原因可能有①更高效地改善血流動力學狀態(tài)：本研究觀察到，HS和LR均有效改善血流動力學，但HS前3 d輸液量更少。同生理鹽水或LR比較，HS因其高滲特性，僅需少量容量即可增加血容量、減輕組織水腫的發(fā)生[5, 14-15]，而過多的液體正平衡會導致AP器官功能惡化，甚至增加病死率[3-4, 16]。此外, HS的高滲特性可直接作用于心肌細胞，從而增加心臟收縮功能，提高心輸出量[17-18]；HS還可以降低由缺氧和再灌注引起的內皮細胞鈣超載的發(fā)生[19]，從而改善微循環(huán)。②減輕炎癥反應： HS抑制 NF-κB表達，降低髓過氧化物酶活性，減少中性粒細胞隔離、募集及細胞毒性反應[20]；此外，HS降低中性粒細胞和內皮細胞的黏附分子(L-選擇素、細胞間黏附分子I和CD11b)的表達，減少中性粒細胞在LPS刺激下的細胞因子和彈性蛋白酶釋放，并干擾細胞骨架重組信號轉導[21]。因此，HS除改善血流動力學外，其抗炎作用和免疫調節(jié)作用也有利于AP治療[22]。本研究同樣觀察到，HS組第7天CRP和PCT水平更低(P<0.05)；IL-6水平也有降低趨勢(pg/L：26.55 vs. 65.59，P>0.05)，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量不足有關。 ③減輕肝功能損傷：動物研究[20]發(fā)現(xiàn)，AP 12 h后肝臟線粒體功能早期受損，表現(xiàn)為氧化磷酸化解偶聯(lián)，HS有助于肝功能恢復。本研究觀察到，HS組第7天Tbil水平更低也支持這一觀點。④機械通氣和血管活性藥物使用比例更少：有研究[23-25]顯示，HS液體復蘇減少肺組織水腫及炎癥反應，并具有改善心肌收縮力、增加外周組織灌注等作用，從而有利于減輕器官功能不全，縮短ICU住院時長。然而，本研究未觀察到HS降低胰腺壞死和繼發(fā)感染的發(fā)生率，可能與本研究樣本量不足有關；本研究SAP患者僅1例死亡，也無法探討HS降低病死率的益處。

本研究觀察到，HS安全性良好，僅出現(xiàn)一過性血Na+水平輕度升高，對腎功能、心功能和凝血功能無不利影響，也無明顯注射相關副作用。Orbegozo等[14]對膿毒癥患者HS液體復蘇進行Meta分析，同樣得出HS安全性良好的結論(證據(jù)級別：中等)。然而Asfar等[12]觀察到膿毒癥患者給予大劑量HS液體復蘇(72 h內平均輸注1400 mL)，39%患者由于重度高鈉血癥(>155 mmol/L)或24 h內血Na+水平升高>12 mmol/L而被迫終止試驗。

本研究存在一些不足之處：首先，本研究基線資料顯示，HS組BMI更高、糖尿病基礎病更常見、白蛋白水平更高和血乳酸更低，可能會成為研究的混雜因素。然而，經(jīng)多因素回歸分析，證實HS是影響第7天臟器衰竭的獨立危險因素；其次，本次多中心研究的病例數(shù)大部分來源單一研究單位，降低了本研究的循證學證據(jù)級別；最后，本研究選擇第7天無臟器衰竭率(改良Marshall評分<2分)為主要終點目標，能夠明確HS對SAP早期階段臟器功能的影響，但不足以明確HS對SAP后期階段臟器功能的影響。

綜上所述，本研究表明，與LR比較，SAP患者應用HS早期液體復蘇能夠減少輸液量、減輕炎癥反應、減少血管活性藥物和機械通氣的使用，并且安全性良好，還能改善SAP早期階段臟器功能并減少ICU住院時間等預后指標。