薛楊央，汪 會，余文靜，張 丹，徐慧琴

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，浸潤性導(dǎo)管癌是乳腺癌最常見的病理類型，乳腺癌在臨床分期、分子生物學(xué)分型中的異質(zhì)性會導(dǎo)致病人預(yù)后差異明顯。浸潤性導(dǎo)管癌的T分期、臨床分期與手術(shù)切除、新輔助化療等治療方式的選擇密切相關(guān)，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progestogen receptor，PR)、表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及增殖細(xì)胞相關(guān)抗原Ki-67等生物學(xué)指標(biāo)是乳腺癌分子分型的重要依據(jù)，不同分型的乳腺癌靶向治療方式和預(yù)后各有不同[1]。因此術(shù)前使用影像學(xué)對浸潤性導(dǎo)管癌腫瘤分期和分子生物學(xué)特征的評估十分重要。

隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)在乳腺病變良惡性鑒別、乳腺癌臨床分期和分子分型中的應(yīng)用逐漸廣泛。既往研究[2]顯示，18F-FDG PET-CT的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)及糖酵解總量(TLG)等代謝參數(shù)在評估乳腺癌臨床分期和分子生物學(xué)特征等方面有重要作用，但上述研究未在乳腺癌精準(zhǔn)病理學(xué)分型的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，且未關(guān)注PET-CT代謝參數(shù)與Ki-67的關(guān)系。本研究回顧性分析了35例共40個(gè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌原發(fā)病灶的PET-CT代謝參數(shù)，并與分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行對比研究，進(jìn)一步分析不同T分期、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)乳腺癌原發(fā)病灶的PET-CT代謝參數(shù)的差異，探討PET-CT預(yù)測乳腺癌分子生物學(xué)特征和臨床分期的價(jià)值。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年1月至2021年6月行18F-FDG PET-CT全身掃描的乳腺癌病人35例，共40個(gè)原發(fā)灶(其中2例為雙側(cè)乳腺癌，2例為單側(cè)多發(fā)乳腺癌)；病人均為女性，年齡23～87歲，中位年齡56歲。所有病人掃描前均無乳腺手術(shù)史或放化療史，術(shù)后病理或穿刺結(jié)果證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌，所有病例均行ER、PR、HER-2和Ki-67病理學(xué)免疫組織化學(xué)分析，所有病人均按照第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行T分期和臨床分期。

1.218F-FDG PET-CT顯像18F-FDG顯像劑購自南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司，放射化學(xué)純度>95%。檢查前病人空腹6 h以上，血糖<11.0 mmol/L，靜脈注射18F-FDG(3.70～5.55 MBq/kg)后平臥休息50～60 min，隨后使用德國西門子公司Biography 64 TruePoint PET-CT掃描儀進(jìn)行圖像采集。掃描范圍：顱頂至股骨中段。PET成像使用3D模式采集，5～6個(gè)床位，每床位1.5 min，用CT圖像進(jìn)行衰減校正、迭代重建分別獲得全身或局部冠狀位、矢狀位、橫斷位的CT、PET及融合圖像。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上PET-CT診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對乳腺癌病灶進(jìn)行測量、計(jì)算，存在分歧時(shí)通過協(xié)商取得一致性意見。將乳腺內(nèi)18F-FDG攝取高于周圍正常組織且除外腺體本身生理性攝取的病灶判定為乳腺癌原發(fā)灶，用MedEx后處理工作站軟件通過迭代自適應(yīng)算法測定勾畫腫瘤邊緣的閾值。工作站根據(jù)感興趣區(qū)自動測量乳腺癌原發(fā)病灶的SUVmax、SUVmean和MTV，TLG=SUVmean×MTV(cm3)。對有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，測量18F-FDG攝取最高的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUVmax。

1.4 病理學(xué)檢查 腫瘤切除后經(jīng)甲醛固定、無水乙醇脫水、石蠟包埋等步驟處理，隨后進(jìn)行ER、PR、HER-2和Ki-67的免疫組織化學(xué)檢測。ER(+)或PR(+)定義為腫瘤組織切片內(nèi)著色為棕黃色的陽性細(xì)胞核或細(xì)胞膜計(jì)數(shù)≥1%。HER-2(+)定義為著色為棕黃色的陽性細(xì)胞膜計(jì)數(shù)(3+)，或棕黃色陽性細(xì)胞膜計(jì)數(shù)(2+)且熒光原位雜交(FISH)結(jié)果陽性。HER-2(-)定義為棕黃色細(xì)胞膜計(jì)數(shù)(1+)或(-)，或棕黃色陽性細(xì)胞膜計(jì)數(shù)(2+)且FISH檢測陰性。Ki-67計(jì)數(shù)僅將細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒定義為陽性，血管內(nèi)皮陽性細(xì)胞不計(jì)在內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用獨(dú)立樣本t(或t′)檢驗(yàn)、方差分析、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征(ROC) 曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)，確定最佳臨界值及其敏感性、特異性。采用Pearson相關(guān)性或Spearman相關(guān)性進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌的18F-FDG PET-CT顯像圖和代謝參數(shù) 35例共40個(gè)乳腺癌病灶均表現(xiàn)為乳腺內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)或腫塊，18F-FDG攝取較正常乳腺組織顯著增高(見圖1～2)。40個(gè)乳腺癌病灶的SUVmax為6.53±2.43，SUVmean為3.96±1.52，MTV為14.50 cm3(5.27 cm3,31.95 cm3)，TLG為33.5 g(16.41 g，83.17 g)。

2.2 乳腺癌原發(fā)病灶PET-CT代謝參數(shù)與腫瘤分子生物學(xué)特征、腫瘤分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 40個(gè)乳腺癌原發(fā)病灶中，PR(+)27個(gè)，PR(-)13個(gè)；ER(+)21個(gè)，ER(-)19個(gè)；HER-2(+)28個(gè)，HER-2(-)12個(gè)。PR(-)組SUVmax和MTV高于PR(+)組(P<0.01和P<0.05)；ER(-)組的SUVmax、SUVmean、TLG和MTV均高于ER(+)組(P<0.05～P<0.01)；HER-2(-)組MTV低于HER-2(+)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。40個(gè)乳腺癌原發(fā)病例中T1～T2期共21例，T3～T4期共19例。T1～T2期腫瘤的SUVmax、SUVmean、TLG和MTV均小于T3～T4期(P<0.05～P<0.01)；40個(gè)乳腺癌病灶中，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例共26例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例共14例，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組SUVmax，SUVmean和TLG均高于無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。40個(gè)乳腺癌原發(fā)病例臨床分期Ⅱ期12例，Ⅲ期11例，Ⅳ期17例，Ⅳ期腫瘤的TLG值高于其他臨床分期(P<0.05)，其他指標(biāo)在不同臨床分期病人中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表1 乳腺癌原發(fā)灶PET-CT代謝參數(shù)與臨床病理特征的關(guān)系

表2 不同臨床分期乳腺癌原發(fā)灶PET-CT代謝參數(shù)的比較

2.3 ROC曲線分析 對上述評估乳腺癌生物學(xué)特征、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的代謝參數(shù)分別繪制ROC曲線并計(jì)算敏感性和特異性。在乳腺癌生物學(xué)特征的評估中，PR組SUVmax和MTV的ROC曲線見圖3A，AUC分別為0.792和0.688，SUVmax以 6.18為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為85.7%和54.5% ，MTV以11.7為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為71.7%和72.7%。ER組SUVmax、SUVmean、TLG和MTV的ROC曲線見圖3B，AUC分別為0.786、0.766、0.818和0.818，SUVmax以3.06為臨界值時(shí)敏感性和特異性分別為63.6%和85.7%，SUVmean以6.75為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為79.8%和57.1%，TLG以47.5為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為63.6%和 85.7%，MTV以10.5為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為90.0%和71.4%。HER-2組MTV的ROC曲線見圖3C，MTV以6.52為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為81.8%和85.7%。在乳腺癌臨床分期的評估中、MTV和TLG鑒別乳腺癌臨床分期的ROC曲線見圖3D，AUC分別為0.864和0.755，MTV以25.6為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為78.0%和89.0%，TLG以12.4為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為64.0%和77.0%。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估中，SUVmax、SUVmean和TLG評估乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線見圖3E，AUC分別為0.728、0.664和0.700，SUVmax以3.62為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為96.0%和60.0%，SUVmean以2.35為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為60.0%和70.0%，TLG以31.10為臨界值時(shí)，敏感性和特異性分別為64.0%和70.0%。

2.4 Ki-67與乳腺癌PET-CT代謝參數(shù)的關(guān)系 40個(gè)乳腺癌原發(fā)病灶的SUVmax(r=0.783)、MTV(rs=0.868)與腫瘤Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。26例有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中，腋窩淋巴結(jié)的SUVmax與相應(yīng)腫瘤原發(fā)灶Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.857)(P<0.01)。

3 討論

3.118F-FDG PET-CT半定量參數(shù)與乳腺癌分子生物學(xué)特征的關(guān)系 SUV是臨床應(yīng)用最廣泛的18F-FDG PET-CT半定量指標(biāo)，通過描述病灶攝取顯像劑與全身平均攝取顯像劑之比反映腫瘤的惡性程度，SUV值越大提示腫瘤的侵襲性越強(qiáng)、預(yù)后越差[3]。在本研究中，ER(-)組和PR(-)組腫瘤的SUVmax值、SUVmean值顯著高于ER(+)和PR(+)組，說明ER、PR表達(dá)陰性腫瘤的惡性程度可能高于表達(dá)陽性腫瘤。既往研究[4-5]顯示，ER、PR表達(dá)陽性乳腺癌病人的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、總生存時(shí)間等預(yù)后指標(biāo)均優(yōu)于ER、PR表達(dá)陰性病人，本研究中ER(+)組、PR(+)組腫瘤惡性程度較低的結(jié)果與之相符。目前關(guān)于HER-2表達(dá)狀態(tài)與18F-FDG攝取程度相關(guān)性的研究仍存在較大爭議，魯勝男等[6]對119例不同分子分亞的局部晚期乳腺癌的PET-CT定量研究顯示，HER-2陽性型乳腺癌與luminal A型、luminal B/HER-2陽性、luminal B/HER-2陰性乳腺癌直接的SUVmax值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中SUV值在HER-2表達(dá)陰性和陽性病人中同樣沒有出現(xiàn)明顯的差異，可能與樣本量小及其臨床分期各異有關(guān)。

雖然SUV能夠預(yù)測乳腺癌的生物學(xué)特征，但它僅代表所選擇目標(biāo)腫瘤組織的代謝特征，不能反映腫瘤整體的異質(zhì)性，因此SUVmax可能導(dǎo)致假陰性。通過綜合評估腫瘤體積和功能代謝計(jì)算出的MTV、TLG等代謝體積參數(shù)可以評估腫瘤整體的代謝特點(diǎn)，且不受腫瘤組織內(nèi)部囊變壞死區(qū)的影響，在臨床的應(yīng)用越來越廣泛[7-8]。本研究中，ER(-)組乳腺癌病灶的TLG和MTV均高于ER(+)組，PR(-)組乳腺癌病灶的TLG高于PR(+)組，與既往研究[9]結(jié)果相符。本研究中HER-2(-)組與HER-2(+)組乳腺癌病人的MTV差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往的文獻(xiàn)[10]研究存在差異，原因可能是部分國外研究的樣本量較大，且包含多種病理類型的乳腺癌，而本研究僅選擇了Ⅱ～Ⅲ級的浸潤性導(dǎo)管癌，病理類型和分級較為統(tǒng)一。此外，不同后處理軟件設(shè)置的SUVmax閾值不同，也會影響MTV和TLG的測量。

3.218F-FDG PET-CT代謝參數(shù)與乳腺癌分期的關(guān)系 PET-CT優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法之處是一次顯像可同時(shí)對原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行全身評估，從而在乳腺癌的臨床分期中發(fā)揮重要作用。李艷等[11]研究發(fā)現(xiàn)PET-CT對乳腺癌的N分期和M分期診斷的準(zhǔn)確率分別為87.92%和100%，在M分期診斷中具有不可取代的優(yōu)勢。還有學(xué)者[12]報(bào)道65例乳腺癌的TLG與腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均存在顯著相關(guān)性，且與腫瘤體積、Ki-67指數(shù)存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)T1～T2期與T3～T4期浸潤性導(dǎo)管癌原發(fā)病灶的MTV、TLG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TLG在不同臨床分期的浸潤性導(dǎo)管癌病例中也表現(xiàn)出差異，與上述國內(nèi)外研究結(jié)果一致，說明MTV、TLG在浸潤性導(dǎo)管癌的臨床分期中具有重要的作用。

3.318F-FDG PET-CT代謝參數(shù)與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的關(guān)系 能否利用PET-CT代謝參數(shù)的差異鑒別乳腺癌轉(zhuǎn)移性與反應(yīng)增生淋巴結(jié)性仍具有爭議，部分文獻(xiàn)認(rèn)為PET-CT診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度較高，但敏感度低于MRI檢查，假陰性主要與原發(fā)乳腺癌病灶代謝不活躍、攝取18F-FDG程度不高有關(guān)[13]。但在本研究中，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的原發(fā)乳腺癌病灶SUVmax、SUVmean和TLG均顯著高于無轉(zhuǎn)移組，說明PET-CT具有鑒別浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的價(jià)值。浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤細(xì)胞密集、代謝活躍，腫瘤攝取18F-FDG越高，說明腫瘤的惡程度越高、血供越豐富，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大[14-15]。

3.418F-FDG PET-CT代謝參數(shù)與Ki-67指數(shù)的相關(guān)性 Ki-67指數(shù)是檢測腫瘤細(xì)胞增殖程度最重要的病理學(xué)指標(biāo)之一，能夠預(yù)測腫瘤的預(yù)后[16-17]。張倩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的Ki-67指數(shù)越大，表示腫瘤細(xì)胞增殖越活躍，細(xì)胞的能量代謝和耗氧量大幅度增加，從而導(dǎo)致乳腺癌腫瘤組織對葡萄糖攝取率增加，因此反映18F-FDG攝取率的PET-CT半定量指標(biāo)SUVmax顯著增大。MTV、TLG等代謝體積參數(shù)剔除了腫瘤組織內(nèi)壞死區(qū)的影響，理論上可能比SUVmax更能夠準(zhǔn)確反映腫瘤的代謝特征。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌病灶的SUVmax和MTV均與Ki-67指數(shù)間存在較強(qiáng)的正相關(guān)性關(guān)系，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[19-20]一致。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)SUVmax與Ki-67指數(shù)間的正相關(guān)性提示浸潤性導(dǎo)管癌的細(xì)胞增殖越活躍越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說明淋巴結(jié)的SUVmax在乳腺癌臨床分期中能夠提供參考價(jià)值。

總之，18F-FDG PET-CT的SUVmax、MTV和TLG等代謝參數(shù)能夠反映乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的分子生物學(xué)特征和腫瘤分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征，且與細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67存在正性相關(guān)關(guān)系，在術(shù)前指導(dǎo)乳腺癌臨床治療方案的制定并預(yù)后判斷中具有主要的價(jià)值。