祝家海，邵漢瑞，王鑫樂，易小田，趙松凌，朱亞，鄒浩

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科二病區(qū)，云南昆明650101）

膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC） 是一種在膽囊結(jié)石、慢性炎癥等各種因素的作用下發(fā)生于膽囊上皮細(xì)胞的惡性腫瘤[1]，是膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見的腫瘤，占全球膽道惡性腫瘤的80%~95%[2]，在胃腸道惡性腫瘤中位居第六[3-4]。西方國家 的GBC 5年總生存（overall survival，OS） 率 為10%~25%[5]，其中美國GBC 5年OS 率為18%[6]。而我 國2012—2015年 的GBC 5年OS 率 為16.4%[7]。從全球范圍來看，GBC 的發(fā)病率因地理位置不同而差異巨大，發(fā)病率最高的是智利（27/100 000）[8]。我國上海市1973—1975年男性發(fā)病率為1.1/100 000，女性為1.7/100 000，而2006—2009年男性和女性發(fā)病率分別為2.9/100 000、3.9/100 000，在幾十年間GBC 發(fā)病率急劇增加[9]。根治性切除是唯一可能治愈GBC 的方法[10]。其中T2 期GBC 肝切除范圍各指南推薦不一[10-12]。我國2019 版的GBC 診斷和治療指南[10]指出T2a 期的GBC 在獲得確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前推薦聯(lián)合距膽囊床2 cm 以上的肝組織楔形切除，而T2b 期GBC 肝切除的范圍可為肝楔形切除或肝臟4b+V 段切除，兩者優(yōu)劣尚不能確定。日本的膽道腫瘤臨床實踐指南推薦T2 期GBC 在術(shù)中或后續(xù)追加行擴(kuò)大切除術(shù)[11]。NCCN 指南推薦T2 期GBC行肝IVb+V 段切除術(shù)，為了獲得陰性切緣，可行肝擴(kuò)大切除和（或）膽管切除[12]。故本文通過運(yùn)用Meta 分析系統(tǒng)評價T2 期GBC 中肝楔形切除術(shù)與肝IVb+V 段切除術(shù)術(shù)后患者1、3、5年OS 率來評估T2 期GBC 肝切除的最佳范圍。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的搜索策略用計算機(jī)全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WanFang Data）、 維普數(shù)據(jù)庫(VIP Database)。檢索時間自建庫至2021年9月。英文檢索 詞： Gallbladder Neoplasm、 Gallbladder Cancer、Gallbladder Carcinoma、 Extensive Radical Resection、Extensive Resection、 Hepatic Resection、 Wedge Resections、Segmental Resection 等。中文檢索詞：膽囊癌、膽囊惡性腫瘤、膽囊癌根治術(shù)、膽囊癌根治性切除、肝切除、肝楔形切除等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴觀察性研究或隨機(jī)對照實驗；⑵術(shù)中或術(shù)后病理診斷為T2N0~T2M0 期GBC（包括T2a 期GBC 和T2b 期GBC）；⑶肝切除范圍為肝楔形切除（楔形切除距膽囊床2 cm 以上的肝組織）和肝IVb+V 段切除；⑷手術(shù)行R0切除（顯微鏡下術(shù)后病理切緣無腫瘤細(xì)胞殘存）和（或）R1切除（顯微鏡下術(shù)后病理切緣見腫瘤細(xì)胞殘存）；⑸至少包括1、3、5年OS 率其中一項。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴非原發(fā)性GBC；⑵GBC 合并其他惡性腫瘤；⑶術(shù)后進(jìn)行放療、化療等輔助治療；⑷其他疾病導(dǎo)致的死亡；⑸個案報道、會議文獻(xiàn)、綜述、Meta 分析等文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2 名研究人員對獲得的全部文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評價，分別閱讀全文后根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，決定文獻(xiàn)的納入或排除。當(dāng)對納入的文獻(xiàn)有爭議時，由第3 名研究者參與評價，共同商討后取得一致意見。提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、國家、分期、納入病例數(shù)、1、3、5年OS 率。使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS） 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價[13]，總分9 分，當(dāng)?shù)梅帧? 分即認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。評估指標(biāo)為二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）進(jìn)行統(tǒng)計分析，同時采用95%可信區(qū)間（CI）來表示檢驗效應(yīng)量水準(zhǔn)。通過I2評價異質(zhì)性，若P>0.10，I2<50%，則無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.10，I2>50%，則各項研究之間有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。各效應(yīng)量均給出95%CI，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到658 篇文獻(xiàn)，具體包括：PubMed 117 篇、 Embase 167 篇、Web of Science 153 篇、Cochrane Library 6 篇、CBMdisc 26 篇、CNKI 63 篇、萬方93 篇、維普33 篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并瀏覽文題和摘要和全文后，最終8 篇文獻(xiàn)[14-21]納入Meta 分析，其中英文文獻(xiàn)6 篇，中文文獻(xiàn)2 篇。再對8 篇文獻(xiàn)[14-21]的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，未發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程Figure1 Literature search and screening process

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

文獻(xiàn)[14-21]為2007—2021年的回顧性研究，其中來自中國3 篇[15,20-21]、日本2 篇[14,17]、韓國2 篇[18-19]、法 國1 篇[16]。8 篇文獻(xiàn)[14-21]均為T2 期GBC，其中2 篇文獻(xiàn)[14, 20]根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）發(fā)布的第8 版TNM分期，把T2 期分為T2a 期（侵及腹膜面的肌周結(jié)締組織但未穿透漿膜）和T2b 期（侵及肝臟面的肌周結(jié)締組織但未進(jìn)入肝臟）[22]。8 篇文獻(xiàn)[14-21]共納入1 909例T2 期GBC 病例。T2 期GBC 進(jìn)一步分期的2 篇研究中，均為R0切除，共納入311例病例，其中T2a 期GBC 共141例，T2b 期GBC 共170例。8 篇文獻(xiàn)[14-21]中 行R0切 除3 篇，R0和R1切 除5 篇。采用NOS 評 價，結(jié)果6 分3 篇，7 分4 篇，8 分1 篇，均為高質(zhì)量研究。T2 期GBC 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價見表1，T2a 期GBC 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價見表2，T2b 期GBC 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價見表3。

表1 T2期GBC納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for T2 GBC

表2 T2a期GBC納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價Table 2 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for stage T2a GBC

表3 T2b期GBC納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價Table 3 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature for stage T2b GBC

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率分析 T2 期GBC 5個臨床回顧性分析R0及R1切除的研究[16-19, 21]中，3個研究[17-18, 21]可 獲得1、3、5年OS 率，2個研究[16, 19]只可獲得5年OS率。而分析R0切除的3個研究[14-15, 20]中，2個研究[14-15]可獲得1、3、5年OS 率，1個研究[20]只可獲得5年OS 率。2個研究R0切除的T2a 期和T2b 期GBC 回顧性研究[14, 20]中，只可獲得5年OS 率。與肝楔形切除術(shù)相比較，肝IVb+V 段切除術(shù)不能提高R0及R1切除的T2 期GBC 1、3、5年OS 率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（圖2A-C）。

圖2 T2 期GBC 肝楔形切除術(shù)及肝IVb+V 段切除術(shù)后生存分析（R0切除和R1切除） A：1年生存分析；B：3年生存分析；C：5年生存分析Figure 2 Survival analysis of T2 GBC patients after wedge resection and IVb+V segment resection (R0 resection and R1 resection) A:1-year survival analysis;B:3-year survival analysis;C:5-year survival analysis

與肝楔形切除術(shù)相比較，肝IVb+V 段切除術(shù)不能提高1、5年OS 率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但肝IVb+V 段切除術(shù)提高了3年OS 率（P=0.03），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3A-C）。

圖3 T2期GBC肝楔形切除術(shù)及肝IVb+V段切除術(shù)后生存分析（R0切除） A：1年生存分析；B：3年生存分析；C：5年生存分析Figure 3 Survival analysis of T2 GBC patients after wedge resection and IVb+V segment resection (R0 resection) A: 1-year survival analysis;B:3-year survival analysis;C:5-year survival analysis

與肝楔形切除術(shù)相比較，肝IVb+V 段切除術(shù)不能提高R0切除的T2a 期GBC 的5年OS 率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.28）（圖4）；也不能提高R0切除的T2b 期GBC 5年OS 率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.97）（圖5）。

圖4 T2a期GBC肝楔形切除術(shù)及肝IVb+V段切除術(shù)后5年生存分析（R0切除）Figure 4 Five-year survival analysis after wedge resection and IVb+V segment resection of T2a GBC(R0 resection)

圖5 T2b期GBC肝楔形切除術(shù)及肝IVb+V段切除術(shù)后5年生存分析（R0切除）Figure 5 Five-year survival analysis after wedge resection and IVb+V segment resection of T2b GBC(R0resection)

2.3.2 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估 研究者已全面檢索國內(nèi)外多個數(shù)據(jù)庫，同時I2評價異質(zhì)性顯示：1、3、5年OS 率，研究資料同質(zhì)性好，發(fā)生發(fā)表偏移的可能?。ň鵓>0.10）（表4）。由于納入的研究有限，未運(yùn)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。

表4 Meta分析結(jié)果及異質(zhì)性分析Table 4 Heterogeneity analysis and Meta-analysis

3 討 論

GBC 早期無特異性的臨床癥狀及體征，診斷存在一定困難。當(dāng)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，則多已至中晚期，往往失去了根治性治療的機(jī)會，其預(yù)后較差。眾多學(xué)者均認(rèn)同Tis 及T1a 期GBC 行單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到R0切除，T1b 期及以上則需行GBC 根治性切除術(shù)。而T2 期GBC 肝切除的最佳范圍，各指南推薦存在差異[10-12]。

本研究通過檢索國內(nèi)外多個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，共納入8 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，均為回顧性研究。每篇文獻(xiàn)NOS 評分≥6 分，為高質(zhì)量研究，Meta 分析結(jié)果具有較高的可信度。Meta 分析結(jié)果顯示：對于R0切除和R1切除的T2 期GBC，肝楔形切除和肝IVb+V 段切除的術(shù)后遠(yuǎn)期OS 率無明顯差異。R0切除的T2 期GBC，兩種肝切除范圍的術(shù)后遠(yuǎn)期OS 率也無明顯差異。對于到達(dá)R0切除的T2 期GBC 進(jìn)一步分為T2a 期及T2b 期，其遠(yuǎn)期生存率也無差異。R0切除使得肝楔形切除和肝IVb+V 段切除的T2 期GBC 達(dá)到了相同的術(shù)后遠(yuǎn)期生存效果。因此，以上兩種肝切除范圍可能并不是影響T2 期GBC 預(yù)后的主要因素，而是否達(dá)到R0切除才是。

Choi 等[23]對T2 期GBC的預(yù)分析研究顯示：R0切除與R1/RX切除相比，能顯著提高T2 期GBC 的術(shù)后5年OS 率（51.8%vs.16.5%，P<0.001），同樣也能減少腫瘤的復(fù)發(fā)（13/48vs.35/48，P=0.013）。一項有關(guān)T2 期GBC 預(yù)后的單因素分析[24]中也呈現(xiàn)出同樣的研究結(jié)果，手術(shù)切緣是一個影響預(yù)后的主要因素（OR=7.41，95%CI=2.19~25.13，P=0.001 3）。Behari 等[25]有關(guān)GBC 擴(kuò)大切除術(shù)后生存研究發(fā)現(xiàn)，R0切除的GBC 患者的中位OS 明顯優(yōu)于R1切除的患者（25.8個月vs.17個月，P=0.03），與本篇Meta 分析結(jié)果相似。

與肝臟相鄰的膽囊壁缺乏漿膜層，其肌周結(jié)締組織和肝臟的肌周結(jié)締組織直接相連，這種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)使得肝臟側(cè)的GBC 更易侵犯肝臟及發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。Kwon 等[18]多中心研究指出：T2b 期GBC 腫瘤復(fù)發(fā)率高于T2a 期GBC （31.0%vs.24.6%，P=0.035）。Jung 等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)，T2 期GBC 腫瘤膽囊床和肝臟復(fù)發(fā)相對少見，僅發(fā)生于T2b 期GBC。Shindoh 等[27]的國 際 多中 心 研究 發(fā) 現(xiàn)，T2b 期GBC 的血管侵犯遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于T2a 期（50.6%vs.12.9%，P<0.001），在單純膽囊切除術(shù)后再行根治術(shù)時發(fā)現(xiàn)在附近的肝實質(zhì)內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶肝臟側(cè)多于腹腔側(cè)（33%vs.6%，P<0.001）。Endo 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴途徑和膽囊靜脈途徑是GBC 肝轉(zhuǎn)移的兩種主要途徑，而膽囊靜脈途徑是肝轉(zhuǎn)移最主要的途徑。Yoshimitsu 等[29]研究也指出，66%的GBC 肝轉(zhuǎn)移灶都發(fā)生在膽囊靜脈回流區(qū)域，GBC 肝轉(zhuǎn)移與膽囊靜脈的回流密切相關(guān)。一項有關(guān)GBC 擴(kuò)散方式的研究[30]中發(fā)現(xiàn)，肝臟側(cè)膽囊靜脈有2~20 條不等，最終匯聚到與膽囊床相毗連的肝方葉，腹腔側(cè)有1 或2 條膽囊靜脈，直接終于肝臟或流經(jīng)肝外膽管靜脈叢后終于肝方葉?；蛟S這是肝臟側(cè)GBC 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于腹腔側(cè)的解剖學(xué)基礎(chǔ)之一。Yoshimitsu 等[31]從膽囊血管中注射造影劑后用螺旋CT 觀察到膽囊靜脈回流最常見的部位是膽囊窩周圍的肝IV 和V 段。Sugita 等[32]運(yùn)用CT 血管造影技術(shù)及Ohtsuka 等[33]研究，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)膽囊靜脈回流到肝IVb+V 段。T2 期GBC 的腫瘤位置（腹腔側(cè)或肝臟側(cè)）與患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)。從本篇Meta分析的結(jié)果來看，T2 期GBC 可行距膽囊床2 cm以上的肝組織切除或肝IVb+V 段切除。但對于T2b 期GBC 而言，術(shù)中往往不行肝組織的冷凍病理檢查，無法精準(zhǔn)評估GBC 對肝臟的侵犯范圍及侵犯深度，若僅行肝楔形切除，可能切除范圍不夠，而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶的殘留，從而無法達(dá)到R0切除，增加復(fù)發(fā)幾率。因此，對于T2b 期GBC 可行肝IVb+V 段切除，但術(shù)中出血量、住院時間以及術(shù)后的切口感染、膽汁漏等并發(fā)癥等需要納入考慮范疇，同時也需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)輔助決策。后續(xù)可結(jié)合患者一般資料（如年齡、性別等）、檢驗學(xué)、影像組學(xué)等資料開發(fā)可預(yù)測GBC 肝轉(zhuǎn)移范圍的模型，從而可更好地進(jìn)行術(shù)前手術(shù)規(guī)劃，使患者獲得最多的益處。

Zaydfudim 等[34]研究指出，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是GBC術(shù)后生存時間的獨(dú)立預(yù)測因素，病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。陳晨等[35]研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響GBC 患者的預(yù)后，并進(jìn)一步指出陽性淋巴結(jié)數(shù)為GBC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，可作為評判淋巴結(jié)狀態(tài)的有效指標(biāo)之一。Chong等[36]一項T1/T2 期GBC 行無肝切除的根治性淋巴結(jié)切除研究顯示，T2 期GBC 行擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)與T1a 期GBC 行單純膽囊切除術(shù)相比，兩者術(shù)后5年的疾病特異生存率及無病生存率均無差異。T1a 期GBC 行單純膽囊切除術(shù)就可達(dá)到根治性切除，T2 期GBC 行擴(kuò)大淋巴結(jié)切除也同樣到達(dá)了T1a 期GBC 的治療效果。可見淋巴結(jié)清掃是影響T2 期GBC 預(yù)后的一個重要因素，而是否行肝切除并不影響T2 期GBC 的預(yù)后。因此，T2 期GBC 的R0切除應(yīng)包括手術(shù)切緣及根治性淋巴結(jié)清掃。

本研究還存在一定的局限性，如納入的研究均為回顧性研究，缺乏隨機(jī)對照試驗的研究數(shù)據(jù)。其次，評價指標(biāo)僅有1、3、5年OS 率，缺少術(shù)前基本情況及術(shù)后指標(biāo)如手術(shù)時間、術(shù)中出血、住院時間、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。同時對于T2a 期及T2b 期GBC，納入的研究僅2 篇，樣本量少，有待進(jìn)一步研究和完善。

綜上所述，T2 期GBC 可行距膽囊床2 cm 以上的肝組織切除術(shù)或肝IVb+V 段切除術(shù)，以達(dá)到R0切除為目的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。