謝偉選，柏楊，方征，朱慶洲，羅昆侖，

（1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院肝膽外科，江蘇無(wú)錫214044；2.安徽醫(yī)科大學(xué)無(wú)錫臨床學(xué)院肝膽外科，江蘇 無(wú)錫214044）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 是肝膽系統(tǒng)第二大腫瘤，約占胃腸腫瘤的3%[1]。該疾病起病較為隱匿、多無(wú)明顯癥狀，早期診斷率較低，多數(shù)患者因無(wú)痛性黃疸、皮膚瘙癢及消瘦就診時(shí)已為晚期，預(yù)后較差[2]。CCA 起源于膽系上皮，根據(jù)其解剖和細(xì)胞來(lái)源可分為兩大類：肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA）[3-4]。后者可進(jìn)一步區(qū)分為肝門(mén)部膽管癌 （hilar cholangiocarcinoma，hCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。iCCA 和hCCA 之間的解剖邊界由二級(jí)膽管形成的，而膽囊管匯入膽總管處則是hCCA 和dCCA 之間的解剖界限[5]。hCCA 約占60%，dCCA 占30%，iCCA 占6%~10%[3]。雖 然CCA 通常被認(rèn)為是高度惡性和不良預(yù)后，但由于早期診斷和治療方法的改進(jìn)，在過(guò)去幾年里，患者生存率已經(jīng)有所提高。有文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道iCCA、hCCA 和dCCA 根治術(shù)后5年生存率分別為17%~48%、22%~60%和27%~62%。為探討不同部位來(lái)源CCA 預(yù)后的影響因素，本研究選取iCCA、hCCA和dCCA 患者進(jìn)行隨訪，對(duì)影響CCA 預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，并探討各因素之間的關(guān)聯(lián)，旨在為CCA 手術(shù)預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考，并為CCA 術(shù)前和術(shù)后治療策略的選擇提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

回顧性分析2011年1月—2020年3月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院肝膽外科經(jīng)影像學(xué)診斷為CCA 且接受手術(shù)治療，術(shù)后病理確診為CCA 的133例患者病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴患者術(shù)前接受CT、 MRI 或磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查，行手術(shù)治療且有CCA 病理診斷依據(jù)；⑵患者一般資料及隨訪信息齊全的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴外院手術(shù)或不適合手術(shù)患者，以及未取得病理標(biāo)本的CCA；⑵排除膽囊癌、混合型CCA 及無(wú)法明確來(lái)源的壺腹部癌和胰頭癌；⑶隨訪中發(fā)生非腫瘤相關(guān)死亡；⑷排除術(shù)前信息不全或者隨訪資料不全的病例。所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

1.2 手術(shù)方法

所有手術(shù)均由技術(shù)成熟的同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，iCCA 手術(shù)方式主要為部分肝葉切除，對(duì)單發(fā)病灶、無(wú)鏡下血管侵犯地進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。hCCA 手術(shù)方式均為膽管聯(lián)合肝葉切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，部分患者進(jìn)行了血管切除重建。dCCA 手術(shù)方式為單純膽管中段癌切除術(shù)+胰十二指腸切除術(shù)+膽腸吻合術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，具體的治療方案依據(jù)腫瘤的侵犯情況及患者一般情況決定。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的基本信息、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療過(guò)程、手術(shù)記錄、病理報(bào)告等可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響的因素，主要包括性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病情況、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶時(shí)間、腫瘤指標(biāo)水平（包括CA19-9、CEA、CA125 等）、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移情況、門(mén)靜脈侵犯情況及手術(shù)方式等因素。

1.4 隨訪

隨訪通過(guò)電話隨訪及門(mén)診隨訪的方式進(jìn)行，隨訪截止日期為2022年3月10 日，最短隨訪時(shí)間3個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間60個(gè)月，平均隨訪時(shí)間18個(gè)月，主要隨訪內(nèi)容是患者術(shù)后存活時(shí)間以及具體死亡原因，生存時(shí)間為患者手術(shù)日期到隨訪截止時(shí)間或死亡時(shí)間，以月為單位計(jì)算。由于各種原因?qū)е屡c患者及家屬失去聯(lián)系則定義為失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)患者年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病、膽管結(jié)石、膽道既往手術(shù)史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、腫瘤直徑大小、是否R0切除，是否侵犯門(mén)靜脈，術(shù)前TBIL 水平、術(shù)前腫瘤指標(biāo)水平（包括CA19-9、CEA、CA125 等）、術(shù)前Child-Pugh 分級(jí)、手術(shù)方式等進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier 法評(píng)估生存時(shí)間，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank）進(jìn)行組間生存比較。用多變量比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox 模型）進(jìn)行對(duì)單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量多因素分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究回顧性分析172例CCA 且接受手術(shù)患者，其中iCCA 患者81例，hCCA 患者36例，dCCA患者55例，排除圍手術(shù)期因術(shù)后并發(fā)癥死亡21例，失訪18例，最終納入133例，其中男71例，女62例；年齡39~89 歲，平均年齡60.88 歲。包括iCCA 患者58例，hCCA 患 者30例，dCCA 患 者45例。3 組 不同部位CCA 患者的基本臨床病理資料見(jiàn)表1。

表1 不同部位CCA的臨床及病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of CCA in different sites

2.2 影響iCCA患者生存的因素分析

iCCA 患者術(shù)后1、2、3、5年的生存率分別為41.38%、22.41%、8.62%、3.45%。單因素分析顯示，iCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者合并膽道結(jié)石、術(shù)前ALB 水平、凝血酶時(shí)間、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分級(jí)、腫塊最大直徑、是否R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)（均P<0.05），而與年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、肝炎、肝硬化、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前TBIL 水平等因素?zé)o關(guān)（均P>0.05）（表2）。多因素分析顯示，術(shù)前ALB 水平、凝血酶時(shí)間、術(shù)前CA19-9 水平、術(shù)前Child-Pugh 分級(jí)、腫塊最大直徑以及是否行R0切除是iCCA 術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表3）。

表2 iCCA患者預(yù)后的單因素分析（n=58）Table 2 Univariate analysis of prognosis of iCCA patients(n=58)

表3 iCCA患者生存時(shí)間的多因素分析Table 3 Multifactorial analysis of survival time of patients with iCCA

2.3 影響hCCA患者生存的因素分析

hCCA 患者術(shù)后1、2、3、5年的生存率分別為43.33%、20.0%、6.67%、3.33%。單因素分析顯示，hCCA 患者術(shù)后預(yù)后情況與患者術(shù)前CEA 水平、是否R0切除、腫塊最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、是否侵犯門(mén)靜脈有關(guān)（均P<0.05），而與年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、肝炎、肝硬化、膽道結(jié)石、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前TBIL水平、ALB 水平、凝血酶時(shí)間、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分級(jí)等因素?zé)o關(guān)（均P>0.05）（表4）。多因素分析顯示，是否R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、是否侵犯門(mén)靜脈以及腫塊最大直徑是hCCA 術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表5）。

表4 hCCA預(yù)后的單因素分析（n=30）Table 4 Univariate analysis of prognosis of hCCA(n=30)

表5 hCCA患者生存時(shí)間的多因素分析Table 5 Multifactorial analysis of survival time of patients with hCCA

2.4 影響dCCA患者生存的因素分析

dCCA 患者術(shù)后1、2、3、5年的生存率分別為62.22%、31.11%、17.78%、14.29%。單因素分析顯示，dCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)（均P<0.05），而與年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、肝炎、肝硬化、膽道結(jié)石、既往膽道手術(shù)史、術(shù)前TBIL 水平、ALB 水平、凝血酶時(shí)間、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分級(jí)、是否R0切除及腫塊最大直徑等因素?zé)o關(guān)（均P>0.05）（表6）。多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度以及是否R0切除是dCCA 患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表7）。

表6 dCCA預(yù)后的單因素分析（n=45）Table 6 Univariate analysis of the prognosis of dCCA(n=45)

表7 dCCA患者生存時(shí)間的多因素分析Table 7 Multifactorial analysis of survival time in patients with dCCA

2.5 不同部位CCA預(yù)后對(duì)比

iCCA 患者術(shù)后的生存時(shí)間與hCCA 患者、dCCA 患者術(shù)后生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.875，P=0.261），hCCA 患者與dCCA 患者術(shù)后生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.499）。但dCCA 患者術(shù)后生存時(shí)間要比iCCA 和hCCA 患者術(shù)后生存時(shí)間更長(zhǎng)（圖1）。

圖1 不同部位CCA患者生存曲線Figure 1 Survival curves of patients with CCA in different sites

3 討 論

近年來(lái)，世界范圍內(nèi)CCA 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[9]，美國(guó)30年間CCA 發(fā)病率增長(zhǎng)了165%[10]，在其他國(guó)家如英國(guó)、日本也有相似的報(bào)道[11]。在全球范圍內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)iCCA 的病死率不斷上升，其中可能原因是對(duì)疾病分類更細(xì)致，但也可能是其他危險(xiǎn)因素的增加所致[12]。iCCA 是一種原發(fā)性CCA，主要起源于包括二級(jí)膽管在內(nèi)的膽管末梢側(cè)，雖然其發(fā)病率僅占肝原發(fā)惡性腫瘤的5%~10%，但是5年生存率只有10%~49%，且預(yù)后較差[13-14]。如果不能施行根治手術(shù)，肝移植也是CCA患者的另一選擇，患者肝移植后5年生存率為51%[15]。hCCA 是指原發(fā)于肝總管與肝左、右管起始部之間的CCA，主要侵犯肝總管、肝總管分叉部及左、右肝管，是發(fā)病率最高的膽道惡性腫瘤（占50%~60%）[16]。對(duì)hCCA 患者而言，手術(shù)預(yù)后較差，5年生存率為10%[17]。文獻(xiàn)[18-19]報(bào)道，有36%~50.2%的患者在手術(shù)探查時(shí)不能被完整切除，不能切除的原因可能是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或有其他并發(fā)癥的存在。dCCA 是一種比較罕見(jiàn)的消化道腫瘤，多沿著膽管壁擴(kuò)散生長(zhǎng)，根治性胰十二指腸切除術(shù)成為目前可能治愈該病的唯一手段。有文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道，手術(shù)切除后的5年生存率和中位生存時(shí)間分別為24%~44%和20.5~38個(gè)月。以上文獻(xiàn)報(bào)道表明CCA 患者總體預(yù)后不良，需要進(jìn)一步了解CCA 患者術(shù)后預(yù)后不良因素，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但是，由于不同個(gè)體CCA 的發(fā)病特點(diǎn)存在差異，對(duì)預(yù)后的影響也不盡相同。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于CCA 預(yù)后影響因素的報(bào)道較多，有文獻(xiàn)[22]報(bào)道認(rèn)為患者年齡、腫瘤直徑大小、術(shù)前CEA 水平、CA19-9 水平、ALB 水平、TBIL、腫瘤多灶性、腫瘤分化程度、腫瘤侵犯肝外組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都是肝門(mén)部或肝內(nèi)膽管癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究共納入133例行CCA 手術(shù)患者，其中iCCA58例，患者術(shù)后1、2、3、5年的生存率分別為41.38%、22.41%、8.62%、3.45%。有研究[23]顯示，iCCA 患者術(shù)后生存期影響因素包括切緣狀態(tài)、腫瘤直徑大小、腫瘤多灶性、淋巴管浸潤(rùn)等，這其中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的最重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，iCCA 患者是否需要常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，存在較大的爭(zhēng)議，黃徐建等[24]研究顯示，淋巴結(jié)清掃對(duì)臨床淋巴結(jié)陰性iCCA 患者預(yù)后無(wú)明顯改善，且延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間，應(yīng)該謹(jǐn)慎決定是否常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。同時(shí)，周偉平等[25]研究指出，雖然國(guó)際上有指南明確表明，iCCA 患者需要常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，但由于現(xiàn)有的一些研究數(shù)據(jù)存在較大的偏倚，目前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)大多采用回顧性研究，需要結(jié)合多中心、大樣本的前瞻性研究才能獲得更真實(shí)、更可靠的結(jié)論。本研究通過(guò)單因素分析得出iCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者合并膽道結(jié)石、術(shù)前ALB 水平、凝血酶時(shí)間、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分級(jí)、腫塊最大直徑、是否R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)，多因素分析得出iCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者術(shù)前ALB 水平、凝血酶時(shí)間、術(shù)前CA19-9 水平、術(shù)前Child-Pugh 分級(jí)、腫塊最大直徑以及是否R0切除有關(guān)。本研究hCCA 共30例，患者術(shù)后1、2、 3、 5年的生存率分別為43.33%、 20.0%、6.67%、3.33%。有文獻(xiàn)報(bào)道[26-27]，手術(shù)邊緣狀態(tài)是影響hCCA 術(shù)后生存期最重要的因素，與邊緣陰性患者相比，邊緣陽(yáng)性患者的生存率顯著降低，R0切除患者的5年生存率為27%~45%，而R1/R2切除患者的5年生存率為0~23%。Poruk 等[28-29]研究顯示，hCCA 的不良預(yù)后還與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯深度和腫瘤分化程度等有關(guān)。hCCA 與iCCA 和dCCA 相比，具有更多的侵襲性腫瘤特征（血管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率更高），且根治性切除后遠(yuǎn)期預(yù)后較差[30]。本研究通過(guò)單因素分析得出hCCA術(shù)后預(yù)后情況與患者術(shù)前CEA 水平、是否R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、腫塊最大直徑、是否侵犯門(mén)靜脈有關(guān)。多因素分析得出hCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者是否R0切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度、是否侵犯門(mén)靜脈以及腫塊最大直徑等因素有關(guān)。這與以上國(guó)內(nèi)外研究者的結(jié)論相一致。本研究選取的dCCA 共45例患者，術(shù)后1、2、 3、 5年的生存率分別為62.22%、 31.11%、17.78%、14.29%。有文獻(xiàn)[31-32]報(bào)道，dCCA 預(yù)后影響因素可能是切緣狀態(tài)（R1或R2）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小>2 cm、腫瘤分化程度、淋巴管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、胰腺浸潤(rùn)和腫瘤浸潤(rùn)深度。本研究通過(guò)單因素分析得出dCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)。多因素分析顯示，dCCA 術(shù)后預(yù)后情況與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度以及是否行R0切除等因素有關(guān)。腫瘤標(biāo)記物表達(dá)水平的監(jiān)測(cè)對(duì)術(shù)后預(yù)后評(píng)價(jià)有一定作用[28, 33]。本研究經(jīng)過(guò)多重分析得出手術(shù)切緣是3 種CCA 的預(yù)后共同影響因素。這與Ramacciato 等[22, 34]研究結(jié)果相一致，他們認(rèn)為CCA術(shù)后生存時(shí)間依賴于局部廓清（R0或R1切除），R0切除和腫瘤分化良好是術(shù)后患者生存期提高的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，CCA 患者總體預(yù)后不良，由于不同個(gè)體CCA 的發(fā)病特點(diǎn)存在差異，對(duì)預(yù)后的影響也不盡相同。其中，術(shù)前ALB 水平、凝血酶時(shí)間、CA19-9 水平、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤最大直徑及是否R0切除是影響iCCA 患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否R0切除、腫瘤分化程度、是否侵犯門(mén)靜脈及腫瘤最大直徑是影響hCCA患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度及是否R0切除是影響dCCA 患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)這些因素能較好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步完善臨床上對(duì)CCA 患者分層標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化CCA 患者術(shù)前術(shù)后治療方案，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。