黃小鷹，王敏，宋小玲，陳曉冬，彭洪薇

1.上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院，江西 吉安 343000；2.南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

血液科患者由于廣泛使用免疫抑制劑、治療中接受放化療等因素增加了侵襲性真菌感染發(fā)生的風險［1］。近年報道，曲霉菌在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者當中的感染率超過念珠菌，成為血液科侵襲性真菌感染的主要病原體。感染死亡率很高［2-3］。

由于念珠菌和曲霉菌對伏立康唑有良好的敏感性，現(xiàn)已作為血液病患者化療及造血干細胞移植等過程中預防及治療真菌感染的常規(guī)用藥。但伏立康唑體內藥物代謝動力學呈非線性代謝且患者基因多態(tài)性、用藥等因素對其存在一定影響,可能導致伏立康唑臨床療效不佳?，F(xiàn)通過回顧性病歷分析血液科患者伏立康唑的血藥濃度，分析影響伏立康唑血藥濃度的因素，為指導伏立康唑臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集

數(shù)據收集采集2019 年4 月至2021 年3 月南昌大學第一附屬醫(yī)院血液科伏立康唑血藥濃度。根據排除及納入標準篩選病例，通過電子病歷系統(tǒng)查閱病歷收集患者基本資料及相關用藥情況。本研究符合醫(yī)學倫理原則要求，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇

納入標準：2019 年4 月至2021 年3 月南昌大學第一附屬醫(yī)院血液科伏立康唑血藥濃度監(jiān)測數(shù)據60例；使用伏立康唑已達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的患者。排除標準：伏立康唑血藥濃度未達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的患者。

1.3 方法

1.3.1 血藥濃度取血時間伏立康唑給藥劑量按患者公斤體重計算，負荷劑量（6 mg·kg-1·12 h-1）后予以維持劑量（4 mg·kg-1·12 h-1）。首次檢測時間為第5 次給藥前半小時采集靜脈血進行測定谷濃度，重復監(jiān)測血藥濃度時間為調整藥物劑量后第4～7 天采集靜脈血進行測定。

1.3.2 血藥濃度的測定方法伏立康唑血藥濃度采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）測定，其色譜條件如下：色譜柱：ZORBAX-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動相：甲醇∶水=60∶40，檢測波長：255 nm，流速：1.0 mL/min，柱溫：35 ℃，進樣量：20 μL。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據通過SPSS 23.0 軟件進行分析，計量資料以表示，對所有計量資料進行正態(tài)分布、方差齊性檢驗，服從正態(tài)分布的數(shù)據，使用獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料，使用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U test）；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

本研究納入患者60 名，均為血液科使用伏立康唑患者，共60 例伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測結果，人員組成分析，見表1

表1 納入患者60名組成分析

2.2 伏立康唑血藥濃度分布情況

60 例伏立康唑測定的血藥濃度（4.16±0.39）μg/mL，最低濃度為0.41 μg/mL，最高濃度為12.71 μg/mL。對納入的60 例血藥濃度監(jiān)測結果見表2。

表2 血藥濃度結果構成分析

2.3 聯(lián)用質子泵抑制劑（奧美拉唑或泮托拉唑）對伏立康唑血藥濃度的影響

使用Mann-Whitney U 檢驗判定聯(lián)合使用PPI與否對伏立康唑谷濃度有影響。未聯(lián)合使用PPI 組的伏立康唑血藥谷濃度的中位數(shù)為3.78 μg/mL，聯(lián)合使用 PPI 組伏立康唑血藥谷濃度的中位數(shù)為3.57 μg/mL，Mann-Whitney U 檢驗結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義。結果見表3。

表3 伏立康唑聯(lián)合使用PPI血藥濃度對比分析

2.4 聯(lián)用糖皮質激素類藥物對伏立康唑血藥濃度的影響

采用Mann-Whitney U 檢驗，未聯(lián)合使用糖皮質激素組與聯(lián)合使用糖皮質激素組比較兩組血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義。我們比較了地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松3 種臨床常用的糖皮質激素單獨與伏立康唑聯(lián)用時對伏立康唑血藥濃度的影響，發(fā)現(xiàn)潑尼松組（P=0.048）對伏立康唑血藥濃度的降低差異有統(tǒng)計學意義，地塞米松組與甲潑尼龍組結果差異無統(tǒng)計學意義。但分析樣本量較少，對實驗結果存在影響。結果見表4。

表4 伏立康唑聯(lián)合使用不同糖皮質激素血藥濃度對比分析

2.5 不同給藥途徑對伏立康唑血藥濃度的影響

依據給藥途徑不同，分為口服組和靜脈組。伏立康唑口服組血藥濃度中位數(shù)低于靜脈組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-1.97，P=0.049）。結果見表5。

表5 不同給藥途徑的伏立康唑血藥濃度對比分析

2.6 不同廠家對伏立康唑血藥濃度的影響

將入組患者按照用藥廠家品種分為4 組,國產伏立康唑靜脈組和進口伏立康唑靜脈組、國產伏立康唑口服組和進口伏立康唑口服組分別比較，采用Mann-Whitney U 檢驗進行統(tǒng)計學分析。結果可見，兩種給藥途徑，伏立康唑進口和國產藥品對血藥濃度的影響均差異無統(tǒng)計學意義。見表6。

表6 不同廠家藥品對伏立康唑血藥濃度影響的對比分析

2.7 低蛋白血癥對伏立康唑血藥濃度的影響

本研究采取Mann-Whitney U 檢驗判斷輕度低蛋白血癥（30 g/L ≤ALB<35 g/L）、中度低蛋白血癥（25 g/L ≤ALB<30 g/L）、重度低蛋白血癥（<25 g/L）3 種情況對伏立康唑血藥濃度的影響，結果可見，低蛋白血癥組血藥濃度中位數(shù)（4.13 μg/mL）明顯高于無低蛋白血癥組的中位數(shù)（1.98 μg/mL），Mann-Whitney U 檢驗結果表明低蛋白血癥可以明顯升高伏立康唑的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的中位數(shù)（U=131.5，Z=-2.35，P=0.019）。輕度低蛋白血癥組與中度低蛋白血癥組、輕度低蛋白血癥組與重度低蛋白血癥組之間比較發(fā)現(xiàn)，組間均差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.14、-2.06，P=0.033、0.039）。見表7。

表7 不同病理狀態(tài)對伏立康唑血藥濃度的影響分析

3 討論

伏立康唑具有高度親脂性，在體內主要由細胞色素P450 中CYP2C19 代謝，其次為CYP2C9、CYP3A4。而質子泵抑制劑（PPIs）體內主要經CYP2C19 代謝,其次是CYP3A4 代謝，兩者聯(lián)用必然會影響各自的血藥濃度。但有研究表明［5］，不同PPI 對伏立康唑的血藥濃度影響程度存在差異，奧美拉唑對其影響最大。本研究表明，聯(lián)合使用PPI的患者與未聯(lián)用PPI 組的伏立康唑初始血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義。因此，聯(lián)合使用PPI 對伏立康唑的濃度影響意義不大。

由于伏立康唑對多種真菌具有良好活性，根據臨床診療指南推薦對具有侵襲性真菌感染高危因素的患者應預防用藥，其中推薦使用伏立康唑（4 mg/kg，2 次/d，靜脈序貫口服）。伏立康唑存在較大的個體內和個體間變異，監(jiān)測伏立康唑對指導個體化用藥意義重大［4］。

多種血液系統(tǒng)疾病常需糖皮質激素治療，主要為兩種情況：一是治療自身免疫性疾病；二是利用糖皮質激素溶解淋巴細胞的作用，將其作為聯(lián)合化療方案的組分之一。多數(shù)報道認為糖皮質激素是肝藥酶P450 的誘導劑，對藥物代謝可能產生影響［6］。但本研究結果顯示，聯(lián)用糖皮質激素組與未聯(lián)用糖皮質激素組之間差異無統(tǒng)計學意義，只有潑尼松組的伏立康唑血藥濃度降低，但考慮樣本量較少，存在一定程度的誤差。還須更大的樣本量來證實潑尼松會降低伏立康唑血藥濃度。

伏立康唑分為兩種劑型，靜脈和口服制劑。由于原研伏立康唑價格昂貴，國產伏立康唑也成為一種不錯的選擇。本研究從伏立康唑血藥濃度角度分析，產地不同組伏立康唑的谷濃度，差異均無統(tǒng)計學意義。但對于不同給藥途徑的谷濃度比較，靜脈給藥組的中位數(shù)明顯高于口服給藥組。有研究表明［7-8］伏立康唑口服生物利用度并不一致，波動較大（60%～96%）。雖然伏立康唑口服的生物利用度高、不受胃腸道pH 值的影響，但會受到食物的影響，食物會降低伏立康唑生物利用度，進而影響其血藥峰濃度［9］。推薦在餐前后1～2 h 服用，以避開食物的影響［10］。所以靜脈伏立康唑改為序貫口服治療時，應做好用藥教育，避免與食物同服，尤其是高脂肪食物，且應定期監(jiān)測血藥濃度。

本研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度與白蛋白水平之間也有顯著的相關性，這與文獻報道一致［11-12］。邵貝貝等［11］研究表明低蛋白血癥是伏立康唑血藥谷濃度升高的影響因子。徐丙發(fā)等［12］研究得出白蛋白<35 g/L 組伏立康唑初始血藥濃度明顯高于白蛋白≥35 g/L 組（P=0.02）。本研究未進行多因素分析，還需完善試驗設計和更大的樣本量來證實低蛋白水平與伏立康唑血藥濃度之間的關系。

本研究通過對使用伏立康唑患者的血藥濃度進行比較分析表明：口服伏立康唑的血藥濃度中位數(shù)低于靜脈，聯(lián)合使用PPI 對伏立康唑血藥濃度無顯著影響，低蛋白血癥的患者血液中伏立康唑的血藥濃度明顯高于正常組。綜上所述，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測對指導臨床合理用藥，提高療效具有指導意義。