曹俊達(dá)，高靈，何華斌，劉海龍，王琦，陳玲

九江市第一人民醫(yī)院，江西 九江 332000

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020 概要》［1］顯示：我國(guó)心力衰竭在≥35 周歲成年人中的患病率為1.3%，較15年前增長(zhǎng)了40%以上，達(dá)到1 370萬人［2］。有超過40%的心力衰竭患者在1年內(nèi)需再次入院［3］。China-HF 結(jié)果揭示［4］：有高達(dá)4.1%的心力衰竭患者住院期間出現(xiàn)死亡，20%～30%的心力衰竭患者存活時(shí)間不到1 年，5 年內(nèi)存活率與惡性腫瘤類似，僅僅50%左右［5］，且難治性心力衰竭死亡率更高。已于2020 年2 月在中國(guó)獲批具有心力衰竭治療適應(yīng)證的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodiumglucose cotransporter2，SGLT-2）抑制劑達(dá)格列凈，除具有降糖作用外，在降低心力衰竭心血管惡化風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)等心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcomes，CVOT）方面，具有非常不錯(cuò)的臨床療效，且對(duì)未患有糖尿病的病人有一樣的獲益［6］。參附注射液是由中醫(yī)經(jīng)典急救方“參附湯”改良而成，研究顯示［7］：參附注射液能顯著改善心力衰竭患者癥狀、提高治療有效率、減少再住院率、降低死亡率。但參附注射液聯(lián)合達(dá)格列凈治療心力衰竭的研究較少，尤其是兩者聯(lián)合使用在難治性心力衰竭患者當(dāng)中就更少。本研究將參附注射液聯(lián)合達(dá)格列凈用于治療難治性心力衰竭患者，取得了較為滿意的臨床療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年3 月在九江市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）難治性心力衰竭患者62例。其中39 例男性，23 例女性，年齡（65.18±16.57）歲，年齡范圍48～83 歲。治療前兩組患者性別、年齡、心率、糖尿病患者數(shù)、糖尿病病程、入院時(shí)收縮壓、紐約心功能分級(jí)（NYHA）、血紅蛋白（g/L）、NT-proBNP 等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（JJSDYRMYYYXLL-2021-052）。

表1 兩組患者的基線特征比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］中難治性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）LVEF ≤40%或LVEF 改善的心力衰竭患者；（3）心功能［紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）］分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；（4）依從性良好，愿意按醫(yī)囑完成全部檢查和治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1 月內(nèi)曾患急性心力衰竭、急性冠脈綜合征、圍產(chǎn)期心肌病、主動(dòng)脈夾層等其他心血管疾病患者；（2）患有1 型糖尿病、近期血糖控制極度紊亂等患者；（3）合并嚴(yán)重貧血、未控制的甲亢、肝腎中度以上功能不全等全身系統(tǒng)性疾病患者；（4）對(duì)參附注射液、達(dá)格列凈及包含配料過敏的患者；（5）因經(jīng)濟(jì)狀況差、神經(jīng)障礙等原因不能配合的患者。

1.3 治療方法

兩組患者均嚴(yán)格按照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》進(jìn)行綜合評(píng)估，干預(yù)其危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、戒煙和限酒等）和糾正其誘發(fā)因素（抗感染、抗心律失常等）。對(duì)照組給予達(dá)格列凈片（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg）5～10 mg/次，1 次/d 以及其他基礎(chǔ)的抗心力衰竭藥物治療。觀察組在此基礎(chǔ)上增加參附注射液［華潤(rùn)三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020664，規(guī)格：10 mL］100 mL+5%葡萄糖注射液250 mL（糖尿病患者改為0.9%氯化鈉注射液250 mL 配伍），靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)使用7 d。診治過程中，根據(jù)指南和患者疾病需要，積極優(yōu)化兩組患者的治療措施。

1.4 觀察指標(biāo)

在病人入院，參附注射液和達(dá)格列凈使用滿7 d時(shí)，詳細(xì)記錄患者臨床癥狀、體征和心功能相關(guān)指標(biāo)，心臟彩超（美國(guó)GE 公司彩色多普勒ViViD-7）檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室舒張末容積（LVEDV）、每搏輸出量（SV），采用電化學(xué)免疫發(fā)光法檢查N 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）以及炎性因子（hs-CRP、IL-6）相關(guān)指標(biāo)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判定依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)中有效性指標(biāo)的分類》［9］中的定義，無效：診療后，病人心功能分級(jí)維持原分級(jí)或上升；有效：診療后，病人心功能分級(jí)下降≥1 級(jí)；顯效:診療后,病人心功能分級(jí)下降≥2級(jí)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8.0.1 軟件對(duì)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與研究分析，針對(duì)計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀、體征及療效比較

兩組患者經(jīng)過1 個(gè)療程的治療，對(duì)照組和觀察組患者心力衰竭的臨床癥狀和體征均有一定程度的好轉(zhuǎn)或消失。31 例觀察組患者中，治療的總有效率為90.32%，其臨床療效為無效3 例、有效12 例、顯效16 例。31 例對(duì)照組患者中，治療的總有效率為67.74%，其臨床療效為無效10 例、有效11 例、顯效10 例。兩組患者臨床療效相比，觀察組患者治療總有效率要明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者心功能評(píng)估指標(biāo)比較

入院時(shí)兩組患者LVEF、LVEDD、LVEDV、SV及NT-proBNP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。1 個(gè)療程結(jié)束時(shí)觀察組患者的LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降大于對(duì)照組，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后觀察組患者的LVEF、SV 升高大于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能評(píng)估指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后心功能評(píng)估指標(biāo)比較（）

2.3 兩組炎性因子指標(biāo)比較

入院時(shí)兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。一個(gè)療程結(jié)束時(shí)，觀察組下降明顯大于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后炎性因子指標(biāo)比較（）

2.4 治療的安全性

對(duì)照組有1 例患者出現(xiàn)一過性體位性低血壓，通過少量補(bǔ)液和減少受體腦啡肽酶抑制劑量后患者未再出現(xiàn)過體位性低血壓。觀察組有1 例患者出現(xiàn)輕微低血壓，未行特殊處理，4 h 后血壓恢復(fù)正常；觀察組還有1 例患者出現(xiàn)一過性肩部皮膚瘙癢，未行特殊處理，8 h 后癥狀緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療安全性良好。

3 討論

心力衰竭是心臟疾病的晚期階段，近二十年來，隨著世界醫(yī)療在心力衰竭領(lǐng)域的多項(xiàng)突破和醫(yī)療水平的提升，使心力衰竭患者5 年生存期明顯延長(zhǎng)，導(dǎo)致難治性心衰患者呈指數(shù)增長(zhǎng)，此類患者常需反復(fù)、多次、長(zhǎng)時(shí)間住院治療，給家庭、社會(huì)帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［10］。中醫(yī)整體觀認(rèn)為［11］：心衰雖病位在心，卻與五臟相關(guān)，在心臟處體現(xiàn)心陽(yáng)虛，心悸、本虛為氣虛、陽(yáng)虛實(shí)為血瘀、水濕、痰飲。心氣虛是疾病病理的基石，心陽(yáng)虛是疾病發(fā)展的標(biāo)志，活血利水僅是標(biāo)，益氣溫陽(yáng)才是本。

血流動(dòng)力學(xué)障礙是心力衰竭病理生理機(jī)制之一，心排量的降低，是血流動(dòng)力學(xué)障礙的具體體現(xiàn)。心肌細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+、H+、K+等離子的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)心肌細(xì)胞的能量代謝、信號(hào)傳遞有著非常重要的作用，心臟通過Na+-H+、Na+-Ca2+、Na+-K+交換來實(shí)現(xiàn)其動(dòng)態(tài)平衡。心力衰竭患者Na+-H+交換蛋白能力的增強(qiáng)，會(huì)引起心肌細(xì)胞胞質(zhì)中Na+濃度的上升、Ca2+濃度的增加，而線粒體中Ca2+濃度的下降，這不僅會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)一步惡化，甚至?xí)饜盒孕穆墒С５陌l(fā)生。多項(xiàng)研究表明［12］，達(dá)格列凈通過抑制Na+-H+交換蛋白的活性，致使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度的下降，以致增加線粒體中Ca2+濃度，進(jìn)而增加心肌收縮力，心排量迅速增加，肺循環(huán)或體循環(huán)淤血得以緩解。這就從機(jī)制上解釋了本研究所觀察到的結(jié)果，治療后的LVEF、LVEDD、LVEDV、SV 均較治療前有好轉(zhuǎn)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)：治療后，對(duì)照組LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降幅度低于觀察組（P<0.05），觀察組患者的LVEF、SV 升高幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。由此可見，參附注射液聯(lián)合達(dá)格列凈用于難治性心力衰竭的治療，具有良好的效果。這可能與參附注射液中主要成分附子相關(guān)，附子通過其獨(dú)特的離子通道調(diào)節(jié)能力，發(fā)揮其不依賴增加心臟氧耗的強(qiáng)心作用，提升心排血量，有效改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。上述中西藥相互協(xié)調(diào)、相互促進(jìn)，共同發(fā)揮抑制心力衰竭后血流動(dòng)力學(xué)紊亂的作用。

肺循環(huán)或體循環(huán)淤血是心力衰竭患者液體潴留的具體表現(xiàn)。來自全球410 個(gè)中心、20 個(gè)國(guó)家參與的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究——DAPA-HF 研究［13］顯示：達(dá)格列凈能顯著降低心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)率達(dá)30%、心血管疾病死亡率達(dá)18%，該研究同時(shí)證實(shí)：無論患者既往是否患者有糖尿病，心力衰竭獲益方面均有不錯(cuò)的效果，從而揭示達(dá)格列凈還有獨(dú)立于降糖以外的機(jī)制來作用于心力衰竭。達(dá)格列凈通過抑制腎臟近端小管葡萄糖和鈉的重吸收，以達(dá)到滲透性利尿的作用，從而降低心臟前、后負(fù)荷，降低肺循環(huán)或體循環(huán)淤血，減輕患者心力衰竭癥狀。這就從另外一個(gè)維度解釋了本研究所觀察到的結(jié)果，兩組患者經(jīng)過1 個(gè)療程的治療，對(duì)照組和觀察組患者心力衰竭的臨床癥狀和體征均有一定程度的好轉(zhuǎn)，但觀察組90.32%的總有效率要明顯優(yōu)于對(duì)照組67.74%的總有效率（P<0.05）。這可能與參附注射液中另一主要成分人參相關(guān)，人參具有大補(bǔ)元?dú)?，能擴(kuò)張血管，減少心臟前、后負(fù)荷，致使肺循環(huán)或體循環(huán)淤血得以緩解，心力衰竭癥狀得以減輕或消失。同時(shí)人參能增加心臟冠狀動(dòng)脈的血供，有效改善心肌細(xì)胞供血。參附注射液和達(dá)格列凈在控制液體潴留方法，相輔相成、相互協(xié)同，共同發(fā)揮糾正心力衰竭后肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的作用。

炎性因子與心力衰竭的發(fā)生、進(jìn)展和惡化密切相關(guān)，容易導(dǎo)致心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，并在心室重塑方面發(fā)揮積極作用。因此，在心血管疾病高危人群中降低炎癥相關(guān)指標(biāo)能使患者很好地獲益［14］。Garvey 等［15］研究發(fā)現(xiàn)：達(dá)格列凈具有良好的炎性反應(yīng)抑制作用，通過下調(diào)趨化因子、細(xì)胞因子的活性，以減少相關(guān)mRNA 的表達(dá)，來達(dá)到減少hs-CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子的目的。Bonnet 等［14］研究發(fā)現(xiàn)：達(dá)格列凈在抗炎作用涉及降糖、降體重、降血尿酸、減少動(dòng)脈粥樣硬化、減少細(xì)胞凋亡等多方面。參附注射液通過人參和附子發(fā)揮其興奮超氧化酶和抑制脂質(zhì)過氧化的功效，起到抗炎、抗氧化的作用。以上兩者互相配合、互相補(bǔ)充，共同抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，共同發(fā)揮心室重塑的抑制。這就從分子生物學(xué)上解釋了本研究所觀察到的結(jié)果，一個(gè)療程結(jié)束時(shí)兩組患者炎性指標(biāo)和NTproBNP 水平均有不同程度的下降，但觀察組下降明顯大于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與既往國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)論相一致［16-17］。

本研究安全性顯示，兩組患者均有一過性低血壓或輕微低血壓出現(xiàn)，經(jīng)恰當(dāng)處理或密切觀察后患者癥狀消失；觀察組另外1 例不良反應(yīng)，未行特殊處理后緩解，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），揭示參附注射液聯(lián)合達(dá)格列凈用于難治性心力衰竭的治療，安全性良好。同時(shí)本研究未觀察到達(dá)格列凈潛在的不良反應(yīng)，如泌尿系感染、骨折、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒等，可能與觀察的病例數(shù)與隨訪時(shí)長(zhǎng)相關(guān)。

本研究尚有部分不足，一方面：本研究樣本量偏少，且僅評(píng)價(jià)了用藥后即刻心力衰竭臨床療效，而其長(zhǎng)期療效尚未明確。另一方面：本研究的獲益，與達(dá)格列凈具有降糖、降體重、降血尿酸、減少動(dòng)脈粥樣硬化、減少細(xì)胞凋亡等多重作用帶來的益處息息相關(guān)。

綜上所述，參附注射液聯(lián)合達(dá)格列凈用于難治性心力衰竭的治療，其LVEDD、LVEDV、NTproBNP、hs-CRP、IL-6 明顯下降，LVEF、SV 明顯提升，心功能改善明顯、臨床療效顯著，有利于難治性心力衰竭患者的康復(fù)，為難治性心力衰竭的聯(lián)合用藥、中西醫(yī)結(jié)合用藥提供了理論依據(jù)，值得臨床推廣應(yīng)用。