李博志 曹霞 郭宏偉 胡懷強(qiáng) 曹秉振

(1.中國人民解放軍陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院，濰坊 261021; 2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科學(xué)部，北京 100853； 3.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六○醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南 250031)

1 病例資料

患者,男，24歲,因“頭痛、流涕3 d，加重伴全身乏力、腹痛1 d”入神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室。入院前3 d患者出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為眶周脹痛，伴流涕，入院前1 d癥狀加重，伴全身乏力、腹部絞痛，在當(dāng)?shù)仡^孢類藥物抗炎治療1 d癥狀無緩解而收入院。發(fā)病以來，伴低熱、精神差、大小便正常。既往明顯口渴消瘦1年余，近1年體重下降約20 kg，未行診治。鼻炎史不明。其舅與外祖母患糖尿病。無業(yè)，居住環(huán)境無霉變。查體：體溫37.5℃，呼吸在30～40次/分，脈搏80次/分，體型削瘦，表情淡漠，嗜睡。淋巴結(jié)未捫及，呼吸急促，聽診雙肺呼吸音粗。余頭面部及心肺腹未查見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)專科查體：言語欠清晰，反應(yīng)遲鈍，理解力減退，四肢腱反射均減弱，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無法查，頸項(xiàng)強(qiáng)直，頦胸3橫指。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞數(shù)：15.27×109/L，中性粒細(xì)胞百分比：82.8%。血生化正常、C反應(yīng)蛋白正常、結(jié)核桿菌陰性、葡萄糖34.05 mmol/L，血酮體5.60 mmol/L，尿糖 ++++，尿酮體 ++++。入院初步診斷：糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、顱內(nèi)感染待排、電解質(zhì)紊亂、腎功能異常。

入院后給予患者胰島素、頭孢曲松、利巴韋林，患者精神癥狀消失。第2 天患者右眼腫脹并眼瞼下垂，直接間接對光反射欠靈敏。顱腦磁共振提示:鼻竇炎、右眼球后軟組織炎癥(見圖1)。肌電圖提示周圍神經(jīng)病變。腰穿腦脊液白細(xì)胞：10×106/L，葡萄糖9.06 mmol/L，細(xì)菌真菌涂片、培養(yǎng)未見異常。眼科會診考慮球后蜂窩織炎，加用左氧氟沙星抗感染。第4天轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科，查糖化血紅蛋白19.7%，胰腺相關(guān)抗體陰性。空腹胰島素11.10 μIU/mL，C肽測定0.62 ng/mL。修正診斷：糖尿病酮癥酸中毒、副鼻竇炎、球后蜂窩織炎(右眼)、腎功能異常。第4天中午出現(xiàn)左側(cè)肢體無力伴左手拇指不自主震顫，行顱內(nèi)磁共振:急性多發(fā)性腦梗塞(見圖2),遂再次入神經(jīng)內(nèi)科。查體：右眼各向活動(dòng)受限，對光反射消失。左上肢肌力0級，左下肢肌力Ⅳ級，腦膜刺激征陽性。經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整為頭孢曲松、左氧氟沙星、氟康唑聯(lián)合抗感染治療。血真菌學(xué)相關(guān)檢測，1,3-β-D 葡聚糖檢測(G實(shí)驗(yàn))162.30 pg/mL(參考值<10 pg/mL)，半乳甘露聚糖抗原檢測(GM實(shí)驗(yàn))0.27 (參考值<0.8)。于耳鼻喉科鉗取鼻竇局部感染組織進(jìn)行病理學(xué)檢查：過碘酸希夫(PAS)染色 +，真菌感染(見圖3)，考慮曲霉感染。復(fù)查的腦脊液真菌涂片培養(yǎng)此時(shí)仍均陰性，鉗取鼻竇組織未進(jìn)行真菌培養(yǎng)。綜合患者病程變化，最終診斷鼻-眼-腦型曲霉感染。根據(jù)病理結(jié)果改用鹽酸米諾環(huán)素+卡泊芬凈抗感染治療并擬擇期手術(shù)。治療期間左側(cè)肢體肌力逐漸好轉(zhuǎn)。病情未明顯進(jìn)展。入院第21 天顱腦磁共振平掃加強(qiáng)化提示顱內(nèi)病變包裹(見圖4)遂擬定手術(shù)治療,患者家屬放棄治療并出院。出院后治療上尚能維持胰島素注射，未再應(yīng)用抗真菌等藥物，未再于我院復(fù)診。出院第6個(gè)月時(shí)電話隨訪患者偏癱臥床，左側(cè)肢體可在水平面活動(dòng)，右眼視力有光感，整體癥狀未有明顯變化。后于其他?？漆t(yī)院行開顱手術(shù), 具體治療不詳，術(shù)后1年病情未再進(jìn)展。目前患者已失聯(lián)。

圖1 患者入院后第1次頭顱MRI(入院第2天):右側(cè)額竇、右眼軟組織、右額葉異常信號(圖A箭頭所示)；右側(cè)額竇、蝶竇、篩竇、上頜竇長T2黏膜增厚，信號增強(qiáng)(圖B，C箭頭所示)，右眼周圍及球后軟組織長T2信號。右眼內(nèi)直肌高信號 圖2 患者入院后第2次頭顱MRI(入院第4天):DWI像可見多處急性梗死灶(圖A箭頭所示)，T2像提示眶周軟組織異常信號(圖B綠色綠頭所示)，右眼視神經(jīng)相對清晰，未見明顯累及(圖B藍(lán)色箭頭所示)。鼻竇CT(2014-10-10):副鼻竇炎伴部分竇腔積液，右側(cè)上頜竇開口比閉塞，左側(cè)上頜竇囊腫，左側(cè)下鼻甲肥大。但未見明顯骨質(zhì)破壞Fig.1 The first head MRI (on the second day of admission) : abnormal signals in the right frontal sinus, soft tissue of the right eye, and right frontal lobe (as shown by arrows in figure A); The long T2 mucosa of the right frontal sinus, sphenoid sinus, ethmoid sinus, and maxillary sinus was thickened and the signal was enhanced, indicating mucosal thickening (as shown by arrows in figure B and C). The long T2 signal of the soft tissues around the right eye and retrobulbar was enhanced, high signal intensity in the rectus muscle of the right eye (arrows in figures B and C) Fig.2 The second head MRI (on the 4th day of admission): DWI image showed multiple acute infarcts (arrows in figure A), T2 image showed abnormal signals of periorbital soft tissue (green head in figure B), and the optic nerve in the right eye was relatively clear without obvious involvement (blue arrow in figure B). Sinus CT: paranasal sinusitis with partial sinus effusion, right maxillary sinus occlusion, left maxillary sinus cyst, and left inferior turbinate hypertrophy. But no obvious bone destruction was observed

圖3 蘇木精-伊紅染色(HE染色×20)：可見鼻黏膜廣泛炎性細(xì)胞侵潤并壞死，并可見菌絲。過碘酸雪夫染色(PAS染色×40)：菌絲呈銳角分支，并侵潤黏膜下Fig.3 Hematoxylin and eosin staining showed extensive inflammatory cell invasion and necrosis in the nasal mucosa, and hyphae were observed. Periodate Schiff staining showed that the hyphae branched at an acute angle and invaded the submucosa

圖4 患者入院后第3次頭顱MRI及增強(qiáng)(入院第21天):腦膿腫形成包裹，DWI包裹內(nèi)及周圍異常信號(圖A箭頭所示)，增強(qiáng)膿腫周圍高信號(圖B箭頭所示)Fig.4 The third head MRI and enhancement (21 days after admission): brain abscess formation was wrapped, abnormal signals in and around DWI were wrapped (arrows in figure A), and hyperintensity around abscess was enhanced (arrows in figure B)

2 討 論

該例患者病史有以下特點(diǎn)：發(fā)病癥狀不典型，初始癥狀表現(xiàn)為急腹癥以及感染樣神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，之后癥狀爆發(fā)樣進(jìn)展，這樣的糖尿病并發(fā)感染臨床少見?；颊哐?、酮體、糖化血紅蛋白均高，胰腺相關(guān)抗體均陰性，空腹胰島素釋放正常，肌電圖提示糖尿病周圍神經(jīng)病變，有家族史，這些均支持2型糖尿病診斷[1]。糖尿病屬于誘發(fā)真菌感染最常見基礎(chǔ)疾病之一，高糖及酸性環(huán)境有利于真菌的生長繁殖，但出現(xiàn)爆發(fā)樣真菌感染病變還是很少見的[2-4]，回顧患者的病史，不排除急性酮癥酸中毒對曲霉爆發(fā)樣侵襲有直接相關(guān)性。

該患者最后診斷為急性爆發(fā)型鼻-眼-腦型曲霉感染,該病具有一定的特點(diǎn)。目前相關(guān)臨床研究將鼻-眼-腦型真菌感染歸類于侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎(vasive fungal rhinosinusit，IFRS)中的急性侵襲型，臨床特點(diǎn)為發(fā)病急驟，病情發(fā)展迅速，發(fā)病時(shí)間一般少于4周，其中病程在1周左右的急性型稱為急性爆發(fā)型[4-5]。另有研究表明，糖尿病誘發(fā)的IFRS中毛霉發(fā)病率遠(yuǎn)高于曲霉，而且急性爆發(fā)型中絕大多數(shù)為毛霉感染，因?yàn)槊狗纸饫w維素的能力強(qiáng)，容易侵犯血管，形成血栓，浸潤、血栓形成和壞死是毛霉病的特征性改變。而曲霉雖然也產(chǎn)生淀粉酶、蛋白酶和磷酸二酯酶等，但其侵襲能力則遠(yuǎn)比毛霉侵襲性弱,因此出現(xiàn)曲霉的急性爆發(fā)型IFRS是很少見的[4]。從該患者的病程和影像學(xué)資料來看，曲霉經(jīng)過侵蝕血管和骨質(zhì)進(jìn)行播散，這在相關(guān)研究中也是經(jīng)過證實(shí)的[6-7]。因此我們需要警惕糖尿病基礎(chǔ)上的曲霉感染。副鼻竇是曲霉感染的最常見隱匿感染部位，糖尿病對免疫功能影響有限，但在酮癥酸中毒時(shí)往往會造成免疫功能紊亂，從而導(dǎo)致曲霉急性播散。從預(yù)防和治療的角度，對糖尿病酮癥酸中毒引起的真菌播散性感染需有足夠的重視。

診斷需要結(jié)合病史、病原學(xué)、影像學(xué)、免疫學(xué)檢測等綜合判定，實(shí)現(xiàn)路徑并不困難，但困難在于準(zhǔn)確把握病情并及時(shí)選擇相關(guān)檢查,同時(shí)要對檢查結(jié)果有著客觀的評判。其中,真菌抗原檢測常規(guī)技術(shù)G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)對真菌早期診斷真菌感染具有重要的輔助作用，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合檢測可以顯著提高侵襲性真菌診斷的特異性和敏感性，對真菌感染診斷具有重要參考價(jià)值[8-10]，同時(shí)該檢測因?yàn)槭菬o創(chuàng)的，所以在臨床上排除真菌感染時(shí)常作為臨床醫(yī)生的首選。該病例中患者G試驗(yàn)結(jié)果陽性,提示真菌感染可能,為該病的最終診斷提供了有意義的指導(dǎo)，但是G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)未在入院初進(jìn)行實(shí)屬遺憾。在真菌感染性診斷中，病理檢查對確診具有不可替代的作用。鼻竇局部穿刺取黏膜及分泌物或支氣管肺泡灌洗等處置，獲取病變組織進(jìn)行病理檢測以及分泌物培養(yǎng)，對明確診治具有重要意義，在懷疑真菌感染可能時(shí)，應(yīng)及早進(jìn)行。

治療上，糖尿病基礎(chǔ)病變患者需注意首先控制患者高糖、酸性環(huán)境，治療感染并發(fā)癥時(shí)，需要對藥物進(jìn)行認(rèn)真選擇。重癥患者侵襲性真菌治療指南中指出，以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類藥物既可用于經(jīng)驗(yàn)性治療也適用于目標(biāo)性治療。其在肝臟代謝，因此對于腎功能異常而肝功能正常的患者，是較好的選擇[10]。以該患者為例，其已出現(xiàn)糖尿病腎功能損害，同時(shí)屬于急性重癥患者，考慮到大部分抗真菌藥物有腎毒性，此時(shí)采用足量卡泊芬凈抗菌控制病情是較好的選擇。治療結(jié)果提示這個(gè)選擇是合適的，治療后期監(jiān)控肝腎功亦未受明顯影響。外科治療方面，雖然手術(shù)切除病灶可以明顯改善預(yù)后，但在感染急性期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，易形成播散。后期抗真菌治療顱內(nèi)病變形成包裹后可擇期手術(shù)。

雖然該病致死率高達(dá)60%～85%[12-13]，但我們在明確診斷后及時(shí)給予針對性治療，取得了較理想的療效?；仡櫾\斷該病例的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：①患者早期感染癥狀明顯，且磁共振提示鼻竇、球后的感染灶，此時(shí)結(jié)合患者糖尿病病變，在排除細(xì)菌感染同時(shí)，應(yīng)該及早考慮真菌感染可能；②在早期影像學(xué)提示鼻竇、眼球球后感染時(shí)，應(yīng)請耳鼻喉科行相關(guān)檢查，鼻竇局部感染組織僅做了病理檢查，未行真菌培養(yǎng)，病原診斷上留有遺憾?？傊绨l(fā)現(xiàn)早診斷早治療是非常必要的診治原則，而達(dá)成這一目的，一方面要加強(qiáng)各?？漆t(yī)生全科醫(yī)學(xué)知識儲備，也需要增加對少見罕見病例的了解和學(xué)習(xí)，故提供此病例與大家分享。