程書平， 李 明， 柳遠飛， 匡 偉， 鄧春霞， 周進川， 吳利東

非高血糖性糖尿病酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis, EDKA)是一種隱匿發(fā)生的糖尿病急癥，其臨床表現(xiàn)與酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)類似，但其血糖水平較DKA低[1]。在1973年，Munro等[2]首次通過分析211例DKA患者，發(fā)現(xiàn)37例嚴重DKA患者的血糖低于16.7 mmol/L,于是提出不伴高血糖的新型DKA，稱為EDKA。隨著對EDKA的不斷認識，目前其定義為不顯著高血糖(血糖<13.9 mmol/L)伴代謝性酸中毒(pH<7.3)和酮癥[3]。因EDKA發(fā)病率低，在臨床實踐過程中并未受到重視。隨著在糖尿病管理中加入鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i)后，EDKA的發(fā)病率逐漸增加，引起臨床工作者的關注[4]。EDKA的觸發(fā)因素包括熱量攝入減少、酗酒、感染、慢性肝病、手術、妊娠、使用SGLT2i等[1,4]。EDKA的主要機制包括相對或絕對碳水化合物缺乏、胰島素相對缺乏及胰高血糖素/胰島素比值升高等[1,4-5]。由于EDKA的特殊病因及血糖水平相對DKA偏低，給臨床診斷帶來較大的困難。EDKA患者如果不能及時診斷并得到規(guī)范治療，會引起嚴重脫水和代謝紊亂，進一步可發(fā)生低血容量性休克、呼吸衰竭及昏迷，嚴重可導致死亡[4,6]。本文旨在對EDKA的發(fā)病率、病因機制、診斷及治療進行綜述，進一步提高對EDKA的認識。

1 流行病學

在1993年，Jenkins等[7]研究報道，通過對722例DKA患者的初始血糖進行分析，<16.7 mmol/L的DKA患者約占總人數(shù)的3.2%。而在Yu等[8]研究中，在156例DKA患者中發(fā)現(xiàn)4例EDKA患者(血糖<11.1 mmol/L)，其發(fā)病率為2.6%。隨著SGLT2i在糖尿病管理中的廣泛使用，關于EDKA的相關病例報道顯著增加。一項回顧性研究[9]報道，在647例DKA患者中，43例DKA患者使用了SGL“T2i治療”(發(fā)生率6.6%)，其中30例(發(fā)生率4.6%)診斷為EDKA(血糖<14 mmol/L)。各研究間不同發(fā)病率可能與初始血糖水平和樣本量有關。到目前為止，EDKA 的真實發(fā)病率尚不明確，今后還需大規(guī)模、前瞻性臨床研究進一步分析探討。

2 發(fā)病機制

DKA是糖尿病急性代謝紊亂并發(fā)癥之一，常見于1型糖尿病(T1DM)患者，也見于2型糖尿病(T2DM)患者。DKA是由胰島素相對缺乏和拮抗激素(胰高血糖素、腎上腺素和皮質醇等)增加引起的，最終導致高血糖、代謝性酸中毒和酮癥[1,4]。EDKA 是血清葡萄糖水平正?；蜉p度升高的DKA，其血糖水平一般低于13.9 mmol/L[3]。碳水化合物缺乏在EDKA的發(fā)病過程中起著關鍵作用，反饋性使胰島素減少和拮抗激素增加，引起胰高血糖素/胰島素比值增加，促進機體脂肪分解增加，使游離脂肪酸增加，游離脂肪酸再通過肝臟的β氧化轉化為大量酮體，最終形成酮癥酸中毒[1,4-6]。由此形成的內(nèi)環(huán)境紊亂會進一步促使拮抗激素的升高，加劇脂肪分解和生酮作用。EDKA 的誘因包括使用SGLT2i、禁食、生酮飲食(ketogenic diets， KD)、妊娠、胰腺炎、糖原貯積障礙、手術、感染及使用胰島素泵等[1,4]，接下來將分別闡述臨床上常見的幾種EDKA發(fā)病機制。

2.1SGLT2i SGLT2i是新一代口服降血糖藥物。最新研究[10]發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2i可以顯著減少心血管事件，延緩腎衰竭的進程，有助于提高患者的生活質量。因此，SGLT2i在臨床上得到廣泛的使用，其所導致的EDKA在臨床并不少見，目前發(fā)病率仍不明確。臨床研究[3,11]表明，特別是T1DM患者中DKA的絕對風險增加，部分病例的血糖水平輕度升高，使DKA 的診斷復雜化，可能出現(xiàn)延遲診斷EDKA。SGLT2i與EDKA和酮癥有關，這可能是與非胰島素依賴性葡萄糖清除、高胰高血糖素和血容量不足有關[12]。通過對SGLT2i與DKA的關聯(lián)研究[13]發(fā)現(xiàn)，SGLT2i誘導DKA的平均血糖為(14.7±7.8) mmol/L，常見癥狀包括惡心、嘔吐和腹痛。SGLT2i的作用機制是通過抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2(SGLT-2)來減少腎小管葡萄糖的重吸收，以此達到降低血糖的目的[10]。過多的葡萄糖從尿液排泄引起滲透性利尿，導致機體血容量相對不足[1,4,10]。SGLT2i引起機體血糖下降和血容量不足會增加胰高血糖素/胰島素的比值，導致機體產(chǎn)生大量酮體[1,4,10]。其次，胰高血糖素濃度的增加會降低肝臟丙二酰輔酶A(脂肪酸從頭合成中的第一限速酶)的水平，其水平降低會刺激酮生成的限速酶肉堿棕櫚酰轉移酶-I(CPT-I)，最終促進脂肪酰肉堿的酯交換反應和游離脂肪酸氧化成酮體(乙酰乙酸酯和β-羥基丁酸)[1,4]。此外，隨著對SGLT2i誘發(fā)EDKA機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)SGLT2i可直接刺激胰高血糖素釋放并抑制腎臟排泄酮體，使酮體在體內(nèi)蓄積并最終發(fā)展為代謝性酸中毒[4,10]。在服用SGLT2i的不同類型糖尿病中，T1DM的SGLT2i相關DKA發(fā)生率為5%～12%，而在T2DM中這一比例為<0.1%[14]。有研究[15]報道，在46例與SGLT2i相關的DKA,其中T2DM有24例(8例DKA，16例EDKA)，T1DM有15例(3例DKA，12例EDKA)。因此，T1DM更易發(fā)生EDKA，應慎重選擇SGLT2i，如使用SGLT2i需充分告知其風險。在使用SGLT2i的患者中，如同時合并酒精中毒、手術、感染及饑餓等因素更易發(fā)生EDKA[14-15]。

2.2KD 隨著糖尿病和肥胖癥的發(fā)病率越來越高，KD已經(jīng)成為最受歡迎的減肥方式之一。KD是嚴格的限制碳水化合物的攝入，同時進食高脂肪和高蛋白質的一種飲食方式[16]。KD以前常用于治療癲癇發(fā)作、神經(jīng)退行性疾病等[4,16]。近年來，由于發(fā)現(xiàn)KD具有較好減重效果，越來越多肥胖患者嘗試該方式減重。KD通過減少碳水化合物的攝入和耗盡體內(nèi)的葡萄糖儲備，新陳代謝轉變?yōu)樯饕峭ㄟ^脂肪酸的肝臟氧化，產(chǎn)生酮體替代葡萄糖成為機體能量的主要來源[16]。大量的β-羥基丁酸鹽和乙酰乙酸在體內(nèi)蓄積，逐漸使血液pH值降低，最終導致酮癥酸中毒。有研究[17]報道，KD和SGLT2i同時進行，可能導致危及生命的EDKA。因此，在計劃進行KD的患者需避免使用SGLT2i這類藥物。

2.3妊娠 妊娠期間的EDKA特征主要包括胰島素抵抗、嚴重的電解質酸堿紊亂及血清葡萄糖輕度升高[4,18]。既往研究[18-19]報道，在妊娠期出現(xiàn)各種生理改變，使糖尿病孕婦更易患嚴重的DKA，長期的酸中毒會增加胎兒死亡風險。妊娠期間EDKA的作用機制較多。其一是在妊娠期間由人胎盤乳原、胎盤胰島素酶和黃體酮引起的胰島素抵抗，這些激素在妊娠中晚期達到峰值，可抑制孕婦胰島素的作用，導致相對胰島素缺乏[18-19]。其二，胎盤葡萄糖轉運蛋白在妊娠期間增加，使母體血清葡萄糖水平降低[19]。第三，由于妊娠期血容量增加而發(fā)生的血糖生理性稀釋，同時腎小球濾過率在妊娠期間可顯著增加，導致血糖降低[4,18-19]。妊娠期間發(fā)生嘔吐、短暫饑餓、感染等情況都可能誘發(fā)生酮作用，且妊娠期間的酮癥酸中毒發(fā)展更快，其血糖水平較低[4]。因此，對于患有糖尿病或妊娠糖尿病的酸中毒妊娠患者，即使血糖水平不高，也需盡早排除是否發(fā)生EDKA，以避免造成嚴重后果。

2.4手術 EDKA是術前禁食與手術生理打擊相互促進的結果[20-21]。術前為了更安全進行麻醉，通常會囑患者禁飲食水。如果未給予糖尿病患者恰當?shù)哪c外能量支持，會使患者處于饑餓伴脫水狀態(tài)，從而誘發(fā)EDKA。術后應激性的胰高血糖素、生長激素及皮質醇等升高導致胰島素和拮抗激素之間不平衡狀態(tài)，從而促進脂肪酸氧化產(chǎn)生大量酮體[20]。最新研究[21]報道，服用SGLT2i的糖尿病患者，在急診手術開始時進行胰島素和葡萄糖輸注可以預防圍手術期EDKA的發(fā)生。但此研究為病例報道，需大規(guī)模的前瞻性研究進一步證明。

2.5新型冠狀病毒(SARS-Cov-2) SARS-Cov-2感染可能與EDKA的發(fā)展密切相關。研究[22]表明，SARS-Cov-2通過在人胰腺β細胞上表達的血管緊張素轉化酶-2(ACE-2)受體進入并感染胰腺細胞,觸發(fā)的免疫反應引起細胞因子和趨化因子過量產(chǎn)生，直接導致細胞死亡。SARS-Cov-2急性感染可能導致胰島素產(chǎn)生下降，部分患者可誘發(fā)急性糖尿病[21]。DKA偏低的pH環(huán)境有利于SARS-CoV-2的侵入和復制，DKA的發(fā)展可促使新冠肺炎(COVID-19)的病程惡化[22-23]。有研究[24]報道，COVID-19和SGLT2i使用兩者協(xié)同作用可增加DKA風險。因此，在COVID-19急性疾病期間停用SGLT2i可以降低或預防相關EDKA的風險。

2.6其他 EDKA雖然在臨床上少見，但其誘發(fā)病因較多，除上述五種相對常見病因，還有酒精性酮癥酸中毒、胰腺炎、糖原貯積障礙、感染、可卡因中毒、肝硬化及胃輕癱等[1,4]。

3 診斷和治療

EDKA 是一種臨床相對少見、危及生命的糖尿病急性并發(fā)癥。EDKA缺少高血糖特征可能會導致延遲診斷，造成嚴重后果[25]。由于SGLT2i諸多益處，越來越多的糖尿病患者使用SGLT2i，這使得EDKA 的發(fā)病率增加[26]。診斷EDKA具有一定的挑戰(zhàn)性，臨床醫(yī)生需要了解EDKA病理機制，以便及時識別和治療該特殊類型DKA。