劉 盼， 孫家安， 王金柱， 王德震， 劉寒松， 劉 暢

近年來顱腦損傷的發(fā)病率越來越高，這類患者大多需要接受急診手術(shù)清除顱內(nèi)的積血或者留置腦室引流裝置。諸多研究[1]表明，神經(jīng)外科術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)各種各樣的顱內(nèi)感染(如硬膜下積膿、腦膿腫、腦室炎及腦膜炎等)，有文獻(xiàn)[2]報(bào)道術(shù)后感染率0.3%～8.9%，而我國的多中心研究[3]顯示，神經(jīng)外科開顱術(shù)后顱內(nèi)感染率7.4%～8.6%。術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染不僅會(huì)加重患者病情，導(dǎo)致入住重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間延長，還會(huì)增加患者的致殘率和病死率[4]。目前診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腦脊液(CSF)或膿液培養(yǎng)到病原微生物，實(shí)際上在臨床上由于抗生素的及早使用，CSF培養(yǎng)陽性率不到20%。很多患者高度懷疑顱內(nèi)感染但因?yàn)镃SF培養(yǎng)陰性而延遲了抗生素的調(diào)整，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展甚至惡化。因此，尋找更加敏感而且特異性的指標(biāo)來協(xié)助診斷顱內(nèi)感染具有重要的臨床意義。目前已有文獻(xiàn)[5]報(bào)道檢測(cè)CSF中的炎癥因子水平來協(xié)助診斷術(shù)后顱內(nèi)感染，但均缺乏大樣本量的研究。本研究前瞻性分析了228例顱腦損傷術(shù)后患者CSF中炎癥因子的變化特點(diǎn)，旨在探討其對(duì)術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值，為臨床上更好的治療此類患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 前瞻性選擇鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院ICU 2018年6月1日至2020年12月31日連續(xù)收治的228例接受顱腦手術(shù)并在術(shù)中放置腦室引流管的顱腦損傷患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②發(fā)病至入院時(shí)間在6 h以內(nèi)；③有明確外傷史并經(jīng)急診頭顱CT證實(shí)顱腦損傷；④有急診手術(shù)指征且家屬同意接受外科手術(shù)治療，術(shù)中放置腦室引流管。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后3 d內(nèi)死亡者；②既往有血液病、腫瘤性疾病及長期使用激素或免疫抑制劑患者；③既往因各種原因引起的意識(shí)障礙者；④既往有顱腦手術(shù)史者；⑤既往有嚴(yán)重的心肝腎疾病者。本研究所有檢測(cè)指標(biāo)和治療均經(jīng)患者授權(quán)人知情同意，獲得鄭州市中心醫(yī)院倫理審批(202251)。

1.2研究方法 所有患者在入院后均詳細(xì)記錄一般臨床資料，并給予重癥監(jiān)護(hù)，根據(jù)病情給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣、控制血壓等治療，急診行顱腦手術(shù)，術(shù)式包括腦室鉆孔引流術(shù)、顱內(nèi)血腫清除術(shù)+腦室引流術(shù)、去骨瓣減壓術(shù)等，術(shù)中均留置腦室引流管。術(shù)后繼續(xù)入住ICU并根據(jù)病情給予相應(yīng)治療，術(shù)后3 d連續(xù)監(jiān)測(cè)CSF中白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(γ-IFN)水平。每日10：00由床邊護(hù)士自腦室引流裝置留取CSF 10 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)上述因子水平，試劑盒由上海研生生化試劑有限公司提供，整個(gè)過程中遵循無菌操作原則。所有患者根據(jù)術(shù)后是否繼發(fā)顱內(nèi)感染分為非感染組和感染組，其中顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國神經(jīng)外科重癥病人感染診治專家共識(shí)(2017)》[6]中規(guī)定的金標(biāo)準(zhǔn)：CSF、膿液、分泌物或組織標(biāo)本、分流導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)陽性。

1.3觀察指標(biāo) ①一般臨床資料：包括年齡、性別、發(fā)病至就診時(shí)間、體重指數(shù)(BMI)、ABO血型、既往史、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)、急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)；②入院時(shí)生命體征：包括體溫(T)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)；③入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(DD)、心肌肌鈣蛋白-I(cTnI)、B-型腦鈉肽(BNP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；④術(shù)后腦脊液炎癥因子：術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d，包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和γ-IFN；⑤其他指標(biāo)：包括腦室引流管留置時(shí)間、診斷術(shù)后感染時(shí)間、CSF病原微生物培養(yǎng)結(jié)果、ICU停留時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及預(yù)后結(jié)局(良好、致殘及死亡)。

2 結(jié)果

2.1一般資料 228例患者中非感染組206例，感染組22例，術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染率為9.6%。感染組22例患者中CSF培養(yǎng)結(jié)果為凝固酶陰性的葡萄球菌8例(36.4%)、金黃色葡萄球菌2例(9.1%)、鮑曼不動(dòng)桿菌5例(22.7%)、肺炎克雷伯桿菌7例(31.8%)。感染組患者術(shù)后感染平均時(shí)間為術(shù)后5.0 d。感染組APACHEⅡ評(píng)分、入院HR、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、腦室引流管留置時(shí)間、ICU停留時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間均明顯大于非感染組，而患者發(fā)病至就診時(shí)間、GCS評(píng)分、入院Hb及ALB均明顯小于非感染組，非感染組患者預(yù)后結(jié)局明顯優(yōu)于感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組顱腦損傷患者臨床資料比較

2.2術(shù)后CSF炎癥因子 非感染組患者術(shù)后CSF中IL-2、IL-4和TNF-α均呈升高趨勢(shì)，IL-6逐漸下降，而感染組患者術(shù)后CSF中IL-2、IL-4和TNF-α升高趨勢(shì)更為明顯，IL-6逐漸升高，γ-IFN呈下降趨勢(shì)。感染組患者術(shù)后第1天(IL-2)、術(shù)后第2天(IL-2、IL-4和IL-6)和術(shù)后第3天(IL-4、IL-6和TNF-α)均明顯大于非感染組，而術(shù)后第3天 γ-IFN明顯小于非感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組IL-10變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2～7。

表2 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中IL-2變化比較[M(QL，QU)，pg/mL]

表3 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中IL-4變化比較[M(QL，QU)，pg/mL]

表4 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中IL-6變化比較(pg/mL)

表5 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中IL-10變化比較[M(QL，QU)，pg/mL]

表6 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中TNF-α變化比較(pg/mL)

表7 兩組顱腦損傷患者術(shù)后CSF中γ-IFN變化比較[M(QL，QU)，pg/mL]

2.3CSF炎癥因子診斷顱腦術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染的ROC結(jié)果 對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的CSF炎癥因子進(jìn)行ROC分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第3天IL-6(IL-6-D3)診斷顱內(nèi)感染的臨床價(jià)值最高，其AUC為0.958[95%CI(0.933～0.984)，P<0.05]，最佳截?cái)帱c(diǎn)為4349 pg/mL時(shí)，其敏感度、特異度和約登指數(shù)分別為0.909、0.893和0.802；其次為IL-6-D2、TNF-α-D3、IL-6-D1、IL-4-D2、γ-IFN-D3、IL-2-D1、IL-4-D3和IL-2-D2。見表8。

表8 CSF炎癥因子診斷顱腦術(shù)后顱內(nèi)感染的ROC結(jié)果

3 討論

神經(jīng)外科術(shù)后繼發(fā)的原發(fā)性顱內(nèi)感染不同，主要與術(shù)后留置引流管相關(guān)，部分患者存在CSF鼻漏或耳漏，尤其是顱腦損傷患者[7]。研究[8]顯示，顱腦術(shù)后患者存在著CSF的波動(dòng)，常伴有CSF細(xì)胞數(shù)、多核細(xì)胞比例、乳酸及蛋白水平的升高，這種情況在術(shù)后早期普遍存在。臨床醫(yī)生在遇到這些情況時(shí)首先需要鑒別是非感染性還是感染性發(fā)熱，而單純的以CSF培養(yǎng)陽性來診斷顱內(nèi)感染極易造成延誤治療，因?yàn)镃SF培養(yǎng)的陽性率不到20%[9]。臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，在顱腦損傷的早期尤其是開顱術(shù)后早期也存在著白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP和PCT的升高，這是機(jī)體因?yàn)閯?chuàng)傷引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，在一定程度上干擾了顱內(nèi)感染的診斷。研究[10]顯示，一些臨床危險(xiǎn)因素可能有助于鑒別是否合并顱內(nèi)感染，如免疫抑制狀態(tài)、糖尿病史、手術(shù)時(shí)間超過3 h、腦室引流超過5 d等。然而對(duì)開顱術(shù)后早期的顱內(nèi)感染診斷并不能完全照搬自發(fā)性顱內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn)，且干擾因素較多，需要更多有效的臨床指標(biāo)來協(xié)助診斷[11]。

促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)持續(xù)存在于感染全過程，研究[12]顯示，顱內(nèi)感染過程中往往存在促炎反應(yīng)/抗炎反應(yīng)的紊亂，造成炎癥因子水平的變化。葛風(fēng)等[13]研究了76例重度顱腦損傷術(shù)后診斷為顱內(nèi)感染的患者，檢測(cè)其CSF中的炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)感染組IL-6、IL-8、TNF-α和γ-IFN水平在診斷感染之前就已經(jīng)明顯升高，尤其是CSF中的高遷移率族蛋白B1(HMGB1)，對(duì)診斷術(shù)后顱內(nèi)感染的敏感度和特異度分別達(dá)到了82.24%和91.73%。李時(shí)光等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)感染CSF中S100蛋白和PCT水平明顯升高，并且細(xì)菌性腦炎時(shí)S100蛋白和PCT水平升高程度明顯高于病毒性腦炎。本研究發(fā)現(xiàn)，所有顱腦損傷患者術(shù)后早期CSF中的IL-2和IL-6水平均出現(xiàn)不同程度的升高，且感染組升高更為明顯，與非感染組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者同時(shí)檢測(cè)了顱內(nèi)感染患者血清及CSF中的IL-6，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSF中的IL-6變化更為明顯，提示顱內(nèi)感染時(shí)CSF中的IL-6升高更快更明顯，這一趨勢(shì)同樣適用于IL-2，這一點(diǎn)與兩者的促炎功能一致，CSF中的IL-2和IL-6升高能夠誘導(dǎo)體內(nèi)急性期蛋白的合成，促進(jìn)血管內(nèi)皮表達(dá)黏附分子，增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-4在感染組也有不同程度的升高，與非感染組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其作為抗炎因子在早期也開始發(fā)揮作用。此外還發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后第3天感染組TNF-α水平明顯升高，與非感染組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其在顱內(nèi)感染發(fā)生時(shí)具有促進(jìn)局部炎癥的作用。而γ-IFN的變化則呈現(xiàn)出相反的趨勢(shì)，在感染組明顯降低，與非感染組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在顱內(nèi)感染的早期其活性受到抑制，減弱了機(jī)體的的抗炎能力，這一點(diǎn)在細(xì)菌性腦膜炎患者中的表現(xiàn)更為明顯[16]。此外，作為抗炎介質(zhì)的IL-10在兩組間的變化趨勢(shì)抑制，表現(xiàn)為先升高后降低，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其對(duì)于顱內(nèi)感染的發(fā)生和促進(jìn)意義不大。

本研究中對(duì)單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的炎癥因子指標(biāo)進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示，術(shù)后第3天CSF中IL-6(IL-6-D3)診斷顱內(nèi)感染的臨床價(jià)值最高，AUC為0.958[95%CI(0.933～0.984)，P<0.05]，最佳截?cái)帱c(diǎn)為4349 pg/mL時(shí)，其敏感度、特異度和約登指數(shù)分別為0.909、0.893和0.802；其次為IL-6-D2、TNF-α-D3、IL-6-D1、IL-4-D2、γ-IFN-D3、IL-2-D1、IL-4-D3和IL-2-D2。進(jìn)一步證實(shí)CSF中IL-6水平的升高對(duì)診斷術(shù)后顱內(nèi)感染具有極高的臨床價(jià)值，尤其是IL-6>5000 pg/mL的患者，這一點(diǎn)與Markus Lenski等[5]的研究結(jié)果一致。提示對(duì)于臨床高度懷疑術(shù)后顱內(nèi)感染的患者，要密切監(jiān)測(cè)CSF中IL-2和IL-6等炎癥因子水平的變化，一旦發(fā)現(xiàn)其持續(xù)升高時(shí)就應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CSF生化常規(guī)結(jié)果，盡可能多送CSF培養(yǎng)以獲得病原學(xué)依據(jù)，必要時(shí)送檢CSF宏基因組二代測(cè)序(NGS)，高度警惕顱內(nèi)感染。

綜上所述，顱腦損傷術(shù)后患者CSF中IL-2、IL-4、IL-6和TNF-α水平的升高對(duì)診斷顱內(nèi)感染具有極高的臨床價(jià)值，其中術(shù)后第3天IL-6診斷價(jià)值最高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。同時(shí)本研究仍存在不足之處，僅為單中心研究，尚需要更大規(guī)模的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：本研究無相關(guān)的利益沖突問題。