高紅婷，胡夢雪，賈琳琳，吳方，侯艷紅（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和患者死亡率在全球和中國均位居首位[1]，2022年中國預(yù)計將有87萬肺癌新增確診病例和77萬死亡病例[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是我國最多見的肺癌類型，約占我國肺癌總例數(shù)的80%～85%，且隱匿性較強，大多數(shù)NSCLC患者確診即晚期[3]。據(jù)統(tǒng)計，25%～35%的晚期NSCLC患者體內(nèi)至少有50%的腫瘤細胞能檢測到程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）呈陽性[4]。而研究表明，程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）和PD-L1抗體是未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀無驅(qū)動基因突變NSCLC的有效療法[5]。

信迪利單抗是一種選擇性的PD-1抗體，可抑制PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用。根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)，信迪利單抗與其他同類型單抗相比，具有不同的結(jié)合位點并且可能對PD-1具有更大的親和力[6]。一項ⅠB期臨床研究發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物在未經(jīng)治療的中國非鱗狀NSCLC患者中具有可耐受的安全性和良好的療效，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為68.4%，患者中位無進展生存（progressionfree survival，PFS）時間為11.4個月[7]。隨后的ORIENT-11研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的效果顯著優(yōu)于單純化療，且聯(lián)合化療組患者的中位PFS時間長于單純化療組（8.9個月vs.5.0個月）[8]。

2021年12月3日，我國新一輪醫(yī)保談判結(jié)果出爐，信迪利單抗繼復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)證后，進一步擴大了醫(yī)保適應(yīng)證范圍，獲批非鱗狀、鱗狀NSCLC和不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療適應(yīng)證，價格也進一步降至1 080元[100 mg（10 mL）/瓶][9]。由于治療方案的經(jīng)濟性對醫(yī)療決策至關(guān)重要，因此本研究從我國衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，對降價后信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC的成本-效用進行研究，為臨床用藥方案的選擇和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標人群及臨床數(shù)據(jù)

本研究基于一項針對信迪利單抗安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗（ORIENT-11研究）展開。目標人群的納入標準為：（1）不能手術(shù)治療且不能接受根治性同步放化療的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性（Ⅳ期）非鱗狀NSCLC患者；（2）之前未經(jīng)過系統(tǒng)治療；（3）根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，至少有1個可測量病灶。ORIENT-11研究的目標患者符合本研究納入標準，故以其作為本研究目標人群。參與該研究的患者中位年齡為61歲；76.3%為男性；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）功能狀態(tài)（performance status，PS）評分為0或1分的患者比例分別為27.7%和72.3%；90.9%患者的腫瘤分期為Ⅳ期；腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（tumor proportion score，TPS）＜1%的患者占32.5%；14.6%的患者存在腦轉(zhuǎn)移；73.8%的患者同時接受卡鉑治療，26.2%的患者同時接受順鉑治療[8]。

在ORIENT-11研究中，患者按照2∶1的比例被隨機分為2組，其中對照組患者接受培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2或卡鉑[按藥-時曲線下面積（area under the curve，AUC）5 mg/（mL·min）計算劑量]治療，每3周靜脈輸注1次；試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)用信迪利單抗200 mg治療，每3周靜脈輸注1次。3周為1個周期，2組患者均治療4個周期，之后分別接受培美曲塞單藥或信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或發(fā)生疾病進展（progressive disease，PD），且信迪利單抗最多使用24個月。其主要終點是由盲態(tài)獨立影像評審委員會根據(jù)RECIST v1.1標準評估的PFS時間；次要終點包括總生存（overall survival，OS）時間、疾病控制率、反應(yīng)時間、響應(yīng)持續(xù)時間和安全性。在入組的357例患者中，試驗組患者的中位PFS為8.9個月，化療組僅為5.0個月，試驗組治療方案顯著降低了患者的死亡風(fēng)險[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）＝0.482，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.362～0.643，P＜0.000 01]；試驗組患者的ORR為51.9%（95%CI為45.7%～58.0%），對照組為29.8%（95%CI為22.1%～38.4%）；安全性方面，試驗組患者3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為61.7%，稍高于對照組的58.8%，但前者的不良反應(yīng)是與培美曲塞和鉑類藥物使用相關(guān)的不良反應(yīng)，在預(yù)期之中并且可控[10]。

1.2 模型構(gòu)建

本研究基于ORIENT-11研究中報告的Kaplan-Mayer生存曲線，利用Microsoft Excel 2019軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM），具體包括PFS、PD和死亡（Death）3種健康狀態(tài)，如圖1所示。PSM與馬爾可夫模型的根本區(qū)別在于前者嚴重依賴于能夠建立生存曲線的個體患者數(shù)據(jù)的可及性，且不需要考慮轉(zhuǎn)移概率，雖計算簡便，但在缺乏數(shù)據(jù)的情況下無法建立。本研究假設(shè)所有患者在進入模型時均處于PFS狀態(tài)，后逐步向PD或死亡狀態(tài)轉(zhuǎn)移且過程不可逆轉(zhuǎn)。以O(shè)RIENT-11研究中的用藥周期（21 d）作為循環(huán)周期，模擬至99%的患者死亡；以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）作為產(chǎn)出指標；成本和效用均采用5%的貼現(xiàn)率[11]。

圖1 PSM結(jié)構(gòu)

1.3 生存分析

由ORIENT-11研究可以獲得隨訪期內(nèi)OS和PFS曲線上的患者人數(shù)比例，而PD狀態(tài)的人數(shù)比例等于OS曲線上的人數(shù)比例減去PFS曲線上的人數(shù)比例。超出隨訪期后，則使用參數(shù)法重構(gòu)曲線、擬合外推。首先利用GetData Graph Digitizer軟件對ORIENT-11研究原始PFS和OS曲線的生存率進行挖掘并進行數(shù)據(jù)清理，利用Stata16.0軟件重構(gòu)Kaplan-Mayer生存曲線并進行外推；隨后進行視覺檢查以初步判斷重構(gòu)曲線的穩(wěn)健性，再根據(jù)赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）檢驗擬合優(yōu)度，選取出最優(yōu)的擬合曲線后計算生存函數(shù)。本研究最終選擇Log-logistic和Log-normal分布對各組曲線進行擬合，結(jié)果如表1所示。

表1 OS和PFS曲線的擬合結(jié)果及其參數(shù)

1.4 模型參數(shù)

ORIENT-11研究沒有提及二線治療方案，故根據(jù)相關(guān)文獻和《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》的推薦——對NSCLC的二線治療使用納武利尤單抗或者多西他賽[12－13]，本研究假設(shè)試驗組和對照組在PD后均接受多西他賽單藥治療。由多西他賽藥品說明書可知，患者在接受多西他賽靜脈滴注前1天必須口服糖皮質(zhì)激素類藥物（如地塞米松），每天16 mg，至少持續(xù)3 d。另外，根據(jù)ORIENT-11研究，如果信迪利單抗使用至24個月后患者仍處于PFS狀態(tài)，則采用培美曲塞維持治療[8]。

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，僅納入直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、藥品管理成本、疾病管理成本和不良反應(yīng)處理成本。其中，藥品成本數(shù)據(jù)為藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）2022年各省市中標價格的中位數(shù)；藥品管理成本包括輸液費、診斷費、護理費等，疾病管理成本包括實驗室檢查成本和影像學(xué)檢查成本，二者均取江蘇省內(nèi)三級醫(yī)院相關(guān)醫(yī)療服務(wù)價格的中位數(shù)。本研究僅納入3級及以上且發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)，主要包括白細胞計數(shù)減少、貧血、中性粒細胞計數(shù)減少和血小板減少癥，并且假設(shè)該不良反應(yīng)只發(fā)生1次；不良反應(yīng)及其處理成本通過咨詢醫(yī)院專家獲得；不良反應(yīng)發(fā)生率來源于ORIENT-11研究。疾病PFS和PD狀態(tài)的效用值來源于文獻[14]。模型基線參數(shù)及其分布如表2所示（表中假設(shè)患者體表面積為1.72 m2[15]）。

表2 模型基線參數(shù)及其分布

1.5 敏感性分析

本研究對各個參數(shù)的不確定性利用單因素敏感性分析進行評估——假設(shè)成本數(shù)據(jù)上下浮動30%、效用值上下浮動20%，貼現(xiàn)率的范圍仍為0～8%。此外，考慮到模型中所有參數(shù)的不確定性對結(jié)果的綜合影響，本研究運用概率敏感性分析，在每個不確定性參數(shù)的指定分布下，利用Monte-Carlo模擬重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

1.6 情境分析

由于效用值往往是導(dǎo)致增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）發(fā)生變化的主要原因之一，因此本研究擬對其他文獻中不同的效用值（PFS和PD狀態(tài)的效用值分別為0.82和0.58）[16－17]以及信迪利單抗使用至最長周期（24個月）進行情境分析。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，試驗組患者在獲得更多效用（0.482 QALY）的同時也需要花費近2倍于對照組的成本（表3），試驗組相對于對照組的ICER為334 974.41元/QALY。根據(jù)《中國統(tǒng)計年鑒2020》人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）數(shù)據(jù)（約72 000元）[18]，在以3倍我國2020年人均GDP（216 000元）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值的前提下，加用信迪利單抗的試驗組方案相對于單純化療的對照組方案不具有經(jīng)濟性。

表3 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖如圖2所示。由圖2可知，在各參數(shù)浮動范圍內(nèi)，對模型最終結(jié)果影響較大的參數(shù)依次為PFS狀態(tài)效用值、培美曲塞價格、效用貼現(xiàn)率、成本貼現(xiàn)率和信迪利單抗價格等。其中，信迪利單抗價格對模型結(jié)果的影響相對于前4個參數(shù)并不明顯，可見，在信迪利單抗進入醫(yī)保及通過2次醫(yī)保談判被大幅度降價后，其價格已經(jīng)不能顯著影響整體治療方案的經(jīng)濟性，其可及性將得到有效提高。此外，疾病管理成本、2組不良反應(yīng)處理成本和藥品管理成本等對結(jié)果的影響較小。

圖2 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果 成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線分別如圖3、圖4所示。由圖3可知，92.1%的散點位于WTP閾值線上方，表明當WTP閾值為3倍2020年我國人均GDP（216 000元）時，試驗組方案具有經(jīng)濟性的概率僅為7.9%。由圖4可知，當WTP閾值為100 000元/QALY時，試驗組方案具有經(jīng)濟性的概率為0；當WTP閾值為334 974.41元/QALY時，試驗組方案具有經(jīng)濟性的概率為50%；當WTP閾值大于334 974.41元/QALY時，試驗組方案具有經(jīng)濟性的概率逐漸增大直至100%；當WTP閾值為3倍2020年我國人均GDP（216 000元）時，試驗組方案具有經(jīng)濟性的概率為6.5%。這一分析結(jié)果證明了本研究模型的穩(wěn)健性。

圖3 成本-效果散點圖

圖4 成本-效果可接受曲線

2.3 情境分析結(jié)果

當使用文獻[16－17]中的效用值數(shù)據(jù)進行分析時，試驗組相對于對照組的ICER為364 788.81元/QALY，相較于基礎(chǔ)ICER結(jié)果有所上升，但在以3倍2020年我國人均GDP（216 000元）作為WTP閾值的前提下仍不具有經(jīng)濟性，研究結(jié)果并未發(fā)生翻轉(zhuǎn)；并且，單因素敏感性分析結(jié)果中PFS和PD狀態(tài)的效用值對結(jié)局指標依然具有較大的影響。在模擬只治療24個月的情境中，可得ICER為447 112.07元/QALY，與WTP閾值相比，試驗組方案仍不具有經(jīng)濟性，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

PD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)已成為繼放化療、手術(shù)之后治療腫瘤的又一主要手段，在癌癥領(lǐng)域的特異性免疫治療中展示出預(yù)期可控制的安全性和有效性[19]。信迪利單抗是一種重組全人源抗PD-1單克隆抗體，通過抑制PD-1受體與其配體的相互作用，解除免疫抑制效應(yīng)，重新激活并提高細胞毒性T淋巴細胞對特異腫瘤細胞的殺傷能力[20]。該藥已于2021年2月新增了聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物治療未經(jīng)系統(tǒng)治療的表皮生長因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性的晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細胞NSCLC的適應(yīng)證[9]。在過去的幾年中，已有報道證明亞洲與世界其他地區(qū)患者在NSCLC免疫治療安全性和可控性方面顯示出不同的特點[20－21]。然而，包括中國在內(nèi)的亞洲地區(qū)患者的臨床治療數(shù)據(jù)十分有限：在信迪利單抗相關(guān)的多項Ⅲ期臨床試驗中，來自亞洲的患者比例僅占3%～14%[22－23]。ORIENT-11（NCT03607539）研究是一項評估信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細胞NSCLC有效性和安全性的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，其入組患者超90%來自中國，故本研究基于該試驗進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，可更好地為我國NSCLC患者的臨床用藥提供參考[8]。

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，構(gòu)建了包含PFS、PD和死亡三狀態(tài)的PSM，采用成本-效用分析評價了信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，使用信迪利單抗聯(lián)合化療方案的患者在獲得更多效用的同時，幾乎要花費相當于單純化療2倍的成本，且ICER值大于WTP閾值，說明并不具有經(jīng)濟性。但是，如果以北京、上海和江蘇三地的3倍2020年人均GDP（分別為494 667、467 304、363 693元）[18]作為WTP閾值，信迪利單抗聯(lián)合化療方案則具有經(jīng)濟性?？梢姡瑢τ趦r格高昂的抗癌藥物，其定價策略是否應(yīng)該結(jié)合國內(nèi)發(fā)達地區(qū)或相對落后地區(qū)的經(jīng)濟情況加以區(qū)分值得進一步探討。

本研究仍存在一定的局限性：（1）原始試驗中的OS曲線并未成熟，其對外推曲線選擇的影響和不確定性暫不明確，有待進一步改進；（2）受相關(guān)臨床試驗和NSCLC經(jīng)濟學(xué)文獻研究的限制，某些模型參數(shù)來自于真實世界專家咨詢結(jié)果，或許會造成一定的偏差；（3）本研究假設(shè)PD后試驗組和對照組患者均使用多西他賽治療，但現(xiàn)實中的患者并不會完全選用同一種藥物進行后續(xù)治療，這可能使本研究結(jié)果存在一定的偏倚；（4）本研究只納入了部分不良反應(yīng)且并未把不良反應(yīng)所造成的效用值下降納入考慮范圍，由此得出的結(jié)果會與實際存在差異。因此，后續(xù)還需進一步對研究數(shù)據(jù)進行完善，以更好地為臨床用藥和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供參考。