保琦，胡琳，胡華杰，黃濤，傅孟元，海沙爾江·吾守爾，2，管曉東，2#，史錄文，2（.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 009；2.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 009）

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品使用不在國(guó)家藥品主管部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)上的用法[1]，包括劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)不同[2]。由于藥品說(shuō)明書(shū)更新可能滯后[3]，部分超說(shuō)明書(shū)用藥行為存在一定合理性[4]，這也一定程度上滿足了患者治療需求并促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展[5]。超說(shuō)明書(shū)用藥在我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍存在[6]，但其會(huì)增大患者用藥風(fēng)險(xiǎn)、導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生并引發(fā)醫(yī)療糾紛[7]，其合理性常成為醫(yī)療糾紛中的主要爭(zhēng)議點(diǎn)[8]。2021年《醫(yī)師法》首次對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥明確規(guī)定：在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療[9]。而是否具有循證證據(jù)是超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)的醫(yī)療損害責(zé)任糾紛判決的關(guān)鍵。本文通過(guò)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)的醫(yī)療損害責(zé)任糾紛進(jìn)行實(shí)證研究，探究判決結(jié)果與超說(shuō)明書(shū)用藥是否存在明確循證證據(jù)的相關(guān)性，以期為完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：研究數(shù)據(jù)來(lái)源于“北大法寶”司法案例庫(kù)（https：//www.pkulaw.com/case/），案由為“民事糾紛”，檢索時(shí)間截至2021年12月31日，檢索關(guān)鍵詞為“超說(shuō)明書(shū)”。案例庫(kù)分為應(yīng)用案例、法寶推薦、普通案例，其中應(yīng)用案例指援引指導(dǎo)性案例，法寶推薦指由“北大法寶”司法案例庫(kù)經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)篩選推送的案例，普通案例指除以上參照之外各級(jí)法院審結(jié)發(fā)布的案例。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）用藥與超說(shuō)明書(shū)無(wú)關(guān)案例；（2）醫(yī)療器械案例；（3）有二審結(jié)果的案例對(duì)應(yīng)的一審案例；（4）法院不予受理的民事裁定案例；（5）和解的民事裁定案例。

1.2 案例信息提取說(shuō)明

根據(jù)文書(shū)內(nèi)容提取案例客觀因素、主觀因素和判決結(jié)果。客觀因素包括案例時(shí)間、地區(qū)、審判程度、醫(yī)院級(jí)別等基本信息，主觀因素包括鑒定方式和患方索賠金額，判決結(jié)果包括超說(shuō)明書(shū)用藥與醫(yī)療損害因果關(guān)系、醫(yī)方責(zé)任等級(jí)和總賠償金額。本研究涉及的分類(lèi)變量情況及分類(lèi)依據(jù)見(jiàn)表1。

表1 超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)療損害責(zé)任糾紛信息提取變量情況及分類(lèi)依據(jù)

1.3 超說(shuō)明書(shū)用藥循證證據(jù)

參考廣東省藥學(xué)會(huì)《超說(shuō)明書(shū)用藥目錄》的收錄標(biāo)準(zhǔn)[11]和《超說(shuō)明書(shū)用藥循證評(píng)價(jià)規(guī)范》[12]，在案例審結(jié)日期前滿足下列條件之一的超說(shuō)明書(shū)用藥，被認(rèn)為具有循證證據(jù)：（1）該用法被美國(guó)、歐盟、日本的藥品說(shuō)明書(shū)收錄（美國(guó)FDA官網(wǎng)www.fda.gov；歐盟EMA官網(wǎng)http：//www.ema.europa.eu/ema；日本 PDMA 官網(wǎng) http：//www.pmda.go.jp）；（2）該用法被《中國(guó)藥典臨床用藥須知（2015年版）》以及《臨床診療指南（2020年版）》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)著，人民衛(wèi)生出版社）收錄；（3）查詢(xún)以循證為基礎(chǔ)的藥典知識(shí)庫(kù)系統(tǒng)Micromedex?，結(jié)果為有效、推薦等級(jí)Ⅱb、證據(jù)等級(jí)B級(jí)或以上；（4）對(duì)于Micromedex?未收載的超說(shuō)明書(shū)用藥，依據(jù)Micromedex?的Thomson循證等級(jí)的分級(jí)定義，通過(guò)PubMed、Cochrane和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)判定為有效、推薦等級(jí)Ⅱb、證據(jù)等級(jí)B級(jí)或以上[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)案例中提取的客觀因素、主觀因素和判決結(jié)果進(jìn)行描述性分析，采用χ2檢驗(yàn)分析超說(shuō)明書(shū)用藥-醫(yī)療損害因果關(guān)系與循證證據(jù)的關(guān)系、循證證據(jù)與主觀因素中鑒定方式的關(guān)系；采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析醫(yī)方責(zé)任比例及總賠償金額與循證證據(jù)的關(guān)系、循證證據(jù)與主觀因素中的索賠金額的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。本研究使用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用Stata 14.0軟件對(duì)案例特征進(jìn)行描述性分析和單因素分析。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案例的基本特征

本研究按照檢索方案共獲取98例案例，經(jīng)過(guò)剔除，最終納入57例案例，檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 案例篩選流程及結(jié)果

描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：（1）案例主要發(fā)生在我國(guó)東部地區(qū)（63.2%）、三級(jí)醫(yī)院（64.9%），且上訴二審較多（61.4%）。（2）案例共涉及80種藥品，其中包括化學(xué)藥71種、中成藥9種。化學(xué)藥中數(shù)量最多的種類(lèi)為抗血栓形成藥（B01）和系統(tǒng)用抗菌藥物（J01），均為7種；中成藥中有8種為中藥注射劑。（3）研究涉及的超說(shuō)明書(shū)用藥分類(lèi)，主要為超劑量用藥（45.6%）和超適應(yīng)證用藥（40.4%）。（4）案例的主觀因素中，鑒定機(jī)構(gòu)主要為鑒定中心或鑒定所（61.4%），委托醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定的相對(duì)少（24.6%）；案例的患方索賠金額主要在25萬(wàn)～＜50萬(wàn)元（36.8%）。（5）案例的判定結(jié)果中，超說(shuō)明書(shū)用藥被判定為與醫(yī)療損害無(wú)因果關(guān)系34例（59.7%），有因果關(guān)系23例（40.4%）；醫(yī)方承擔(dān)次要責(zé)任居多（28.1%）；多數(shù)案例的實(shí)際賠償金額少于10萬(wàn)元（54.4%）。（6）案例中有32例（56.1%）無(wú)循證證據(jù)，25例（43.9%）有循證證據(jù)。案例的主要基本情況見(jiàn)表2。

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案例基本情況

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案例的循證證據(jù)與判決結(jié)果的相關(guān)性

單因素分析結(jié)果顯示，超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證證據(jù)的案例中，超說(shuō)明書(shū)用藥被判決為與醫(yī)療損害有因果關(guān)系的比例高于有循證證據(jù)的案例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.256）；超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證證據(jù)的案例醫(yī)方平均責(zé)任比例高于有循證證據(jù)的案例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.598）；超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證證據(jù)案例的例均賠償金額為14.9萬(wàn)元，與有循證證據(jù)案例賠償金額（19.8萬(wàn)元）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.741），詳見(jiàn)表3。

表3 超說(shuō)明書(shū)用藥有無(wú)循證證據(jù)的醫(yī)療損害責(zé)任糾紛的判決結(jié)果

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案例的循證證據(jù)與主觀因素的相關(guān)性

單因素分析結(jié)果顯示，鑒定機(jī)構(gòu)的選擇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.260、0.931、0.847）。而超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證證據(jù)的案例例均索賠金額為47.9萬(wàn)元，有循證證據(jù)的案例例均索賠金額為71.6萬(wàn)元，有循證證據(jù)的案例例均索賠金額顯著高于無(wú)循證證據(jù)的案例（P＝0.040），詳見(jiàn)表4。

表4 超說(shuō)明書(shū)用藥有無(wú)循證證據(jù)的醫(yī)療損害責(zé)任糾紛的主觀因素

3 討論

3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥有無(wú)循證證據(jù)與判決結(jié)果無(wú)顯著相關(guān)性

《醫(yī)師法》第二十九條規(guī)定：“在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療”[9]。具備循證證據(jù)和知情同意，是超說(shuō)明書(shū)用藥合法的必要條件，二者缺一不可。本研究結(jié)果顯示，57例糾紛案例中25例（43.9%）具有循證證據(jù)，僅1例（1.75%）取得患者知情同意但告知不充分。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)本質(zhì)上是一種技術(shù)性資料，并不產(chǎn)生法律效力[13]。本研究結(jié)果一定程度上說(shuō)明，超說(shuō)明書(shū)用藥雖具有循證證據(jù)，但并不能對(duì)法律風(fēng)險(xiǎn)形成有效保護(hù)。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮其職能，提前介入處方審核[14]；醫(yī)院要建立規(guī)范統(tǒng)一的超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，在臨床應(yīng)用和司法判決中形成共識(shí)，重點(diǎn)保護(hù)患者知情同意權(quán)，規(guī)范告知患者用藥理由、治療方案、預(yù)期效果及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并尊重其意見(jiàn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度、用藥目的等因素告知患者并簽署知情同意書(shū)[15]。這不僅利于醫(yī)方提高認(rèn)識(shí)，知曉法律風(fēng)險(xiǎn)，使得有循證證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥得到合法保護(hù)；也利于患者維護(hù)自身權(quán)益，減少不規(guī)范的超說(shuō)明書(shū)用藥行為和醫(yī)療損害責(zé)任糾紛。

3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥循證證據(jù)與鑒定機(jī)構(gòu)無(wú)顯著相關(guān)關(guān)系，與索賠金額呈負(fù)相關(guān)

超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛中認(rèn)定醫(yī)院是否承擔(dān)責(zé)任主要依靠鑒定結(jié)果[7]。我國(guó)醫(yī)療鑒定制度主要是醫(yī)學(xué)會(huì)進(jìn)行的醫(yī)療事故技術(shù)鑒定和鑒定所進(jìn)行的醫(yī)療過(guò)失司法鑒定并行的“雙軌制”[16]。本研究結(jié)果顯示，借助鑒定中心或鑒定所進(jìn)行鑒定的案例比醫(yī)學(xué)會(huì)多，但不受循證證據(jù)有無(wú)的影響。借助醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定的案例中，醫(yī)方的賠償比例更低[17]。由于醫(yī)學(xué)會(huì)的鑒定缺乏實(shí)質(zhì)中立性，案例相關(guān)方更傾向于選擇鑒定所作為鑒定機(jī)構(gòu)[18]。與此同時(shí)，索賠金額受地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度、患者損害嚴(yán)重程度等客觀因素的影響[14]。本研究結(jié)果顯示，有循證證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)案例索賠金額更高，這也導(dǎo)致這些案例雖然醫(yī)方責(zé)任比例略低，但實(shí)際賠償金額更高。隨著《醫(yī)療糾紛預(yù)防和處理?xiàng)l例》[19]的發(fā)布，管理部門(mén)需要進(jìn)一步推進(jìn)構(gòu)建“一元化”醫(yī)療損害鑒定制度，并建立規(guī)范合理的索賠金額依據(jù)，維護(hù)司法權(quán)威并促進(jìn)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展。

3.3 抗菌藥物的循證證據(jù)和抗癌藥物使用的判決結(jié)果問(wèn)題突出

本研究中抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)使用引發(fā)糾紛的原因在于無(wú)指征使用和過(guò)量使用，一般缺乏循證證據(jù)支持。抗菌藥物的濫用已導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性[20]，農(nóng)村地區(qū)濫用抗菌藥物問(wèn)題尤為突出[21]。社會(huì)要進(jìn)一步加強(qiáng)宣傳，明確遵守抗菌藥物臨床使用指南，規(guī)范抗菌藥物的使用?？拱┧幬镏饕鼓[瘤藥（L01）和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥（L03、L04）。由于腫瘤治療理念不斷提升，腫瘤靶向和免疫療法迅速發(fā)展等原因，抗癌藥物是臨床上超說(shuō)明書(shū)用藥的主要類(lèi)型之一[22]。本研究中由于案例中癌癥患者死亡率較高，雖然多數(shù)案例具有循證證據(jù)，但醫(yī)方仍然承擔(dān)了較高的責(zé)任比例和賠償金額。因此，要改善抗癌藥物的超說(shuō)明書(shū)使用現(xiàn)狀，一方面要鼓勵(lì)藥品研發(fā)商及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)，因?yàn)樗幤氛f(shuō)明書(shū)的法律效力最為明確；另一方面也要在臨床應(yīng)用時(shí)推進(jìn)分級(jí)管理方案[23]，加強(qiáng)與患者的溝通，嚴(yán)格落實(shí)知情同意，在保障患者權(quán)益的同時(shí)，規(guī)避醫(yī)方的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：（1）研究選用的“北大法寶”數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索方式所得案例對(duì)我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)療損害責(zé)任糾紛的代表性有限；（2）部分案例判決文書(shū)信息缺失，可提取的客觀因素和主觀因素有限；（3）部分案例醫(yī)方具有超說(shuō)明書(shū)用藥以外的診療過(guò)錯(cuò)，影響超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)療損害責(zé)任糾紛判決結(jié)果與循證證據(jù)的相關(guān)性判斷；（4）由于研究納入樣本量有限，采用χ2檢驗(yàn)與非參數(shù)檢驗(yàn)的方法分析超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)療損害責(zé)任糾紛判決結(jié)果與循證證據(jù)的相關(guān)性，并未有效控制患者受害程度、地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平等因素的影響。

4 結(jié)論

超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)療損害責(zé)任糾紛判決結(jié)果與循證證據(jù)無(wú)顯著相關(guān)性，但循證證據(jù)、索賠金額、藥物類(lèi)型等可能是影響判決結(jié)果的相關(guān)因素。本研究結(jié)果說(shuō)明司法審判與醫(yī)學(xué)科學(xué)間可能存在一定分歧。醫(yī)院應(yīng)發(fā)揮藥師職能，建立完善的超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，保證超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意；國(guó)家、司法機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)會(huì)和鑒定所管理部門(mén)要規(guī)范醫(yī)療損害鑒定制度和索賠金額依據(jù)，并重點(diǎn)關(guān)注抗菌藥物、抗癌藥物的使用。