葛斯羿，陳煒，吳明洋，徐一鳴，梁毅（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198）

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。根據(jù)監(jiān)測方法的不同，其可分為主動(dòng)監(jiān)測和被動(dòng)監(jiān)測。20世紀(jì)60年代“反應(yīng)停”事件后，世界各國逐步建立起藥品安全被動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，即通過收集醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)提交的自發(fā)報(bào)告進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測。進(jìn)入21世紀(jì)后，新的藥害事件（如“萬洛”和“拜斯亭”事件等）暴露了被動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)在檢測早期藥品不良反應(yīng)方面的局限性，世界各國開始探索建立主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)作為被動(dòng)監(jiān)測的補(bǔ)充[1]。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，藥品安全監(jiān)管形勢和監(jiān)管理念也發(fā)生了深刻的變化：一方面，持續(xù)提升主動(dòng)監(jiān)測能力已經(jīng)成為藥監(jiān)部門和制藥企業(yè)的共同需求。2021年6月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目》中要求藥品監(jiān)管司、器械監(jiān)管司等相關(guān)部門建設(shè)藥品醫(yī)療器械警戒自發(fā)報(bào)告和主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，持續(xù)提高警戒智能化和現(xiàn)代化監(jiān)測評價(jià)能力[2]；2019年修訂版《藥品管理法》提出的藥品上市許可持有人制度則明確了持有人作為藥品安全第一責(zé)任人的地位，要求其對藥品全生命周期的安全負(fù)責(zé)，建立藥物警戒體系。另一方面，傳統(tǒng)藥品安全監(jiān)管以藥監(jiān)部門為主導(dǎo)，采用許可、檢查、處罰為主要手段的線性工作方式已無法滿足當(dāng)前的監(jiān)管需要。2019年修訂版《藥品管理法》將社會(huì)共治列為藥品監(jiān)管的一大原則，鼓勵(lì)藥品監(jiān)管部門向市場放權(quán)、向社會(huì)放權(quán)，構(gòu)建政府、制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其他組織共同參與的多元共治格局[3]。

我國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心從2016年開始探索建立覆蓋全國的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）和中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）共同組成，通過收集哨點(diǎn)醫(yī)院的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的主動(dòng)監(jiān)測。該系統(tǒng)由政府建設(shè)并實(shí)施管理，在其運(yùn)行過程中，也未形成藥品監(jiān)管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)共同利用主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)開展主動(dòng)監(jiān)測的局面[4]。主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)中制藥企業(yè)的缺位，不僅與上市許可持有人作為藥品安全第一責(zé)任人的理念和社會(huì)共治的藥品監(jiān)管原則相悖，也不利于我國整體主動(dòng)監(jiān)測能力的提高。

美國作為主動(dòng)監(jiān)測的先行者，從2007年起就開始探索建立了多個(gè)大型主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，其中觀測醫(yī)療結(jié)果合作項(xiàng)目（observational medical outcomes partnership，OMOP）是由政府和制藥企業(yè)參與共建的代表，該系統(tǒng)也在藥品主動(dòng)監(jiān)測方面取得了顯著成績。本文以O(shè)MOP為研究對象，探究藥品主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)中制藥企業(yè)參與的機(jī)制、具體路徑和行為準(zhǔn)則，以期為我國建設(shè)制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)提供參考和借鑒。

1 OMOP中制藥企業(yè)的參與機(jī)制

1.1 主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)中的PPP機(jī)制

根據(jù)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E2E中的定義，主動(dòng)監(jiān)測是指通過一種持續(xù)的預(yù)先組織的活動(dòng)來確定不良事件數(shù)[5]。Robb等[6]將主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)描述為：“（其）包含一個(gè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以使用常規(guī)收集的電子健康信息來支持對批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品（包括藥品、生物制品和醫(yī)療設(shè)備）近乎實(shí)時(shí)地主動(dòng)監(jiān)控”。由此可見，主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)具備兩大關(guān)鍵的功能：一是該系統(tǒng)能夠完成對大量電子健康信息的收集和訪問；二是其能夠采用科學(xué)的方法對電子健康信息進(jìn)行分析以滿足安全監(jiān)測的需要。這帶來了資源、技術(shù)、管理方面的挑戰(zhàn)。然而，作為主動(dòng)監(jiān)測行動(dòng)發(fā)起者的藥品監(jiān)管部門往往很難同時(shí)擁有以上所有的資源，因此，許多國家在創(chuàng)建主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)時(shí)引入了公私合作伙伴（public-private-partnership，PPP）機(jī)制，在該機(jī)制下，公共部門和私人部門建立合作伙伴關(guān)系，資源共享、優(yōu)勢互補(bǔ)、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、利益分享，以向公眾提供更佳的公共產(chǎn)品和服務(wù)為最終目標(biāo)。以美國為代表的多個(gè)發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)和運(yùn)行過程中均引入PPP機(jī)制，并取得了良好的效果[7]。

1.2 OMOP中PPP機(jī)制建立的制度支撐

PPP機(jī)制的建立和實(shí)現(xiàn)，離不開制度的支撐。2007年美國國會(huì)頒布的《美國食品和藥品管理修正法案》（FoodandDrugAdministrationAmendmentsAct，F(xiàn)DAAA）提出要實(shí)施主動(dòng)的上市后風(fēng)險(xiǎn)識別，開發(fā)一套上市后風(fēng)險(xiǎn)識別和分析的方法，建立上市后風(fēng)險(xiǎn)識別和分析系統(tǒng)[8]。該法案同時(shí)對主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)中的各種要素做出了具體的要求（見表1）。

表1 FDAAA對于主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)的要求

FDAAA的頒布，明確了主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)目標(biāo)和形式，也提供了主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的功能設(shè)置和要求方面的指導(dǎo)?；诖?，F(xiàn)DA于2008年5月啟動(dòng)了哨點(diǎn)計(jì)劃（Sentinel Initiative），將其作為監(jiān)測醫(yī)療產(chǎn)品安全的國家戰(zhàn)略，并實(shí)施了以迷你哨點(diǎn)（Mini-sentinel）和OMOP為代表的多個(gè)主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的項(xiàng)目試點(diǎn)[1]。Mini-sentinel與OMOP均為公共和私營部門多方合作的產(chǎn)物，但與前者相比，OMOP由制藥行業(yè)和政府部門聯(lián)合發(fā)起，并在項(xiàng)目中納入了更多的制藥行業(yè)資源。

1.3 OMOP中PPP機(jī)制的運(yùn)行模式

OMOP創(chuàng)立的初衷在于確定哨點(diǎn)計(jì)劃的需求，并開發(fā)基本的方法和信息基礎(chǔ)設(shè)施以滿足利用醫(yī)療保健數(shù)據(jù)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測的需要。它由FDA、美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）和美國國立衛(wèi)生研究院基金會(huì)（Foundation for the National Institutes of Health，F(xiàn)NIH）聯(lián)合發(fā)起成立，并由FNIH進(jìn)行資助和管理，其成員涉及制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營利組織、FDA以及其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)。OMOP項(xiàng)目試點(diǎn)從2008年開始一直持續(xù)到2013年6月，通過來自企業(yè)、政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的研究者的共同努力，OMOP成功實(shí)現(xiàn)了其預(yù)定的目標(biāo)。試點(diǎn)結(jié)束后，OMOP創(chuàng)建的研究實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)入了里根-烏德爾基金會(huì)（Reagan-Udall Foundation），并組建了一個(gè)新的主動(dòng)監(jiān)測項(xiàng)目——醫(yī)學(xué)證據(jù)開發(fā)和監(jiān)測創(chuàng)新計(jì)劃（Innovation in Medical Evidence Development and Surveillance，IMEDS），該項(xiàng)目被納入到哨點(diǎn)計(jì)劃中，以支持制藥企業(yè)等私營實(shí)體利用基于哨點(diǎn)計(jì)劃的系統(tǒng)開展藥品主動(dòng)監(jiān)測活動(dòng)[9]。

PPP機(jī)制的引入是OMOP取得成功的一個(gè)重要因素，根據(jù)所承擔(dān)的職能不同，其運(yùn)行模式可整體劃分為一個(gè)包含領(lǐng)導(dǎo)、治理和執(zhí)行功能的三層結(jié)構(gòu)（圖1）。

圖1 OMOP中PPP的運(yùn)行模式

FNIH、FDA和PhRMA構(gòu)成了項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)層，他們不僅是項(xiàng)目的發(fā)起者，更是參與者和監(jiān)管者，為整個(gè)項(xiàng)目提供行政和資金方面的支持，同時(shí)擁有最終的決定權(quán)。領(lǐng)導(dǎo)層并不直接對項(xiàng)目的具體事務(wù)進(jìn)行管理，而是選派專人進(jìn)入治理層并擔(dān)任相應(yīng)的職務(wù)。治理層由參與OMOP的制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營利組織、FDA以及其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)選派的代表構(gòu)成，這一定程度上保障了參與OMOP中參與方對項(xiàng)目的知情權(quán)，同時(shí)也有利于集合各方的專業(yè)知識，增強(qiáng)決策的科學(xué)性。治理層承擔(dān)OMOP項(xiàng)目的日常管理、決策、計(jì)劃擬訂以及研究項(xiàng)目管理的職能，同時(shí)對領(lǐng)導(dǎo)層負(fù)責(zé)，需要及時(shí)反饋項(xiàng)目的進(jìn)展和情況。治理層的決策和計(jì)劃由執(zhí)行層負(fù)責(zé)實(shí)施，其核心是由制藥企業(yè)、數(shù)據(jù)伙伴、技術(shù)提供商、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營利組織以及其他政府部門組成的OMOP社區(qū)，各參與主體通過訂立合同、接受項(xiàng)目資助或自愿等方式進(jìn)入其中。在OMOP社區(qū)內(nèi)，各主體進(jìn)行資源互換和合作以完成各種研究項(xiàng)目，并接受治理層的監(jiān)督、審查和指導(dǎo)。

2 制藥企業(yè)參與OMOP的具體路徑

通過建立符合項(xiàng)目特點(diǎn)的PPP機(jī)制的運(yùn)行模式，參與OMOP的私人部門得以與政府機(jī)構(gòu)達(dá)成合作以支持項(xiàng)目的開展。制藥企業(yè)在OMOP項(xiàng)目的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮了舉足輕重的作用，與圖1中的結(jié)構(gòu)相對應(yīng)，制藥企業(yè)通過3種途徑參與到OMOP的建設(shè)與運(yùn)行當(dāng)中，分別是項(xiàng)目資助、項(xiàng)目治理和項(xiàng)目研究。

2.1 項(xiàng)目資助

主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)需要先進(jìn)的信息技術(shù)設(shè)施來對數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)、處理和分析，這帶來了大量的資金需求。作為一項(xiàng)以促進(jìn)公共利益為最終目標(biāo)的項(xiàng)目，大多數(shù)國家將其列為政府資助項(xiàng)目，或由國家建立專項(xiàng)撥款以維持項(xiàng)目運(yùn)行。例如FDA向哈佛朝圣者醫(yī)療保健研究所（Harvard Pilgrim Health Care）支付了7 200萬美元來支持Mini-sentinel系統(tǒng)的開發(fā)；歐盟的主動(dòng)監(jiān)測項(xiàng)目——探索與理解藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)（The Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions，EU-ADR）的資金則來源于歐盟“第七研發(fā)框架計(jì)劃（Seventh Framework Programme，F(xiàn)P7）”和“地平線 2020計(jì)劃（Horizon 2020）”的專項(xiàng)撥款[1]。

名義上OMOP的主要資金由FNIH撥付，實(shí)際上其資金主要來源于16家制藥企業(yè)和制藥行業(yè)的非營利機(jī)構(gòu)，F(xiàn)NIH主要執(zhí)行的是對于資金的管理權(quán)。在項(xiàng)目運(yùn)行期間，制藥行業(yè)企業(yè)和非營利組織分2個(gè)階段以資金和實(shí)物捐贈(zèng)的方式向OMOP提供了資助。

2.2 項(xiàng)目治理

OMOP的治理核心管理著項(xiàng)目的運(yùn)行，需要同時(shí)具備治理和監(jiān)督、研究領(lǐng)導(dǎo)、項(xiàng)目管理、維持伙伴和合作關(guān)系的功能。基于此，OMOP創(chuàng)建了如圖2所示的治理結(jié)構(gòu)。制藥行業(yè)的代表通過進(jìn)入治理核心中的執(zhí)行委員會(huì)、科學(xué)咨詢委員會(huì)和項(xiàng)目管理辦公室，來承擔(dān)不同的治理職能。

圖2 OMOP的治理結(jié)構(gòu)

治理核心中的執(zhí)行委員會(huì)是參與OMOP的多方利益相關(guān)者組成的團(tuán)體，最初由10名成員組成，除2名制藥行業(yè)代表外，其他成員來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療服務(wù)提供方、醫(yī)療保健付款人和患者利益團(tuán)體，他們代表各自利益相關(guān)者群體的觀點(diǎn)。由FNIH選派人員組成的委員會(huì)與執(zhí)行委員會(huì)合作進(jìn)行OMOP的管理，兩者存在結(jié)構(gòu)上的上下級隸屬關(guān)系，但從實(shí)際權(quán)力來看，執(zhí)行委員會(huì)才是OMOP治理結(jié)構(gòu)的核心，OMOP的活動(dòng)均在執(zhí)行委員會(huì)的監(jiān)督下進(jìn)行。作為執(zhí)行委員會(huì)成員，制藥企業(yè)代表需要監(jiān)督其他成員對OMOP操作原則的遵守情況和任務(wù)的完成情況，參與科學(xué)審查過程，評估預(yù)算、合同和撥款，以及針對具體的科學(xué)技術(shù)和政策問題制訂相應(yīng)的計(jì)劃。

科學(xué)咨詢委員會(huì)和健康信息咨詢委員會(huì)給OMOP提供了技術(shù)上的監(jiān)督。制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、政府部門和消費(fèi)者聯(lián)盟的科學(xué)家組成的科學(xué)咨詢委員會(huì)為OMOP科學(xué)方面的活動(dòng)提供審查和專家意見；由政府、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、服務(wù)提供商、技術(shù)公司的專家組成的健康信息咨詢委員會(huì)則負(fù)責(zé)給予OMOP隱私安全、術(shù)語和編碼、數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)模型方面的決策幫助。

研究項(xiàng)目的管理是治理結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵功能之一。研究項(xiàng)目管理的職能由項(xiàng)目管理辦公室承擔(dān)，包括對由制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)等組織和部門組成的研究團(tuán)隊(duì)以及基礎(chǔ)設(shè)施團(tuán)隊(duì)的管理。其中，來自制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和政府部門的6名科學(xué)家作為主要研究人員指導(dǎo)并參與了所有項(xiàng)目階段的研究。

2.3 項(xiàng)目研究

OMOP所有計(jì)劃和研究項(xiàng)目都通過一個(gè)二級結(jié)構(gòu)的研究社區(qū)來實(shí)施（圖3），制藥企業(yè)等利益相關(guān)者也在研究社區(qū)內(nèi)達(dá)成合作。研究社區(qū)的內(nèi)部是一個(gè)負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、開發(fā)方法和執(zhí)行已批準(zhǔn)研究提案的研究核心（Research Core），包括1個(gè)負(fù)責(zé)對多個(gè)數(shù)據(jù)源數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的研究實(shí)驗(yàn)室和5個(gè)負(fù)責(zé)在各自數(shù)據(jù)庫內(nèi)運(yùn)用OMOP方法與模型的分布式數(shù)據(jù)伙伴；研究社區(qū)的外部是由制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、政府、非營利組織等利益相關(guān)成員構(gòu)成的擴(kuò)展聯(lián)盟（圖中外圍的圓柱體所示），他們運(yùn)用OMOP的工具開展研究并分享成果和經(jīng)驗(yàn)。在OMOP的不同階段，制藥企業(yè)作為社區(qū)的一員主導(dǎo)或參與了多方面的研究，概括下來，主要有以下3種。

2.3.1 技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè) OMOP的技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，即指為實(shí)現(xiàn)OMOP各項(xiàng)功能，由技術(shù)要素和非技術(shù)要素構(gòu)成的設(shè)施和服務(wù)的總稱。研究實(shí)驗(yàn)室作為OMOP的方法研究發(fā)展中心，是OMOP技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施的代表[10]。實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)和建設(shè)由政府、制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、信息技術(shù)、醫(yī)療保健和藥物研究組織的技術(shù)專家組成的工作組完成，制藥企業(yè)參與研究實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的一個(gè)案例是通用數(shù)據(jù)模型（common data model，CDM）的開發(fā)、評估和驗(yàn)證。CDM能夠?qū)⒉煌瑪?shù)據(jù)源數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一格式，以支持跨數(shù)據(jù)源的統(tǒng)一分析。例如葛蘭素史克公司參與了由ProSanos公司發(fā)起的一項(xiàng)CDM的開發(fā)和效用評估的工作，他們創(chuàng)建了一個(gè)CDM，并將其應(yīng)用于兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中，然后通過對轉(zhuǎn)化結(jié)果的描述性統(tǒng)計(jì)分析，評估了轉(zhuǎn)換過程對數(shù)據(jù)本身的影響。此外，他們還開發(fā)了一個(gè)符合CDM格式的程序，用以評估利用CDM進(jìn)行藥物安全性分析的性能[11]。此項(xiàng)研究證實(shí)了CDM是對不同醫(yī)療數(shù)據(jù)源進(jìn)行系統(tǒng)分析的有效方法，同時(shí)為利用CDM開展其他類型研究提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

2.3.2 監(jiān)測方法開發(fā) 為了識別藥物風(fēng)險(xiǎn)，OMOP需要對不同來源的健康數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析，這給數(shù)據(jù)分析方法帶來了挑戰(zhàn)，為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，OMOP選定并資助了一批參與者作為方法合作伙伴專門從事監(jiān)測方法的開發(fā)，其成員包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)和數(shù)據(jù)提供商等。針對兩種不同的監(jiān)測場景，即識別已知的（或懷疑的）藥物-結(jié)果相關(guān)性和識別以前未被懷疑的藥物-結(jié)果相關(guān)性，方法合作伙伴開發(fā)并選定了15種監(jiān)測方法，并將其納入OMOP的方法庫。參與OMOP的部分制藥企業(yè)以方法合作伙伴的身份完成了3個(gè)監(jiān)測方法的開發(fā)，其中2個(gè)為獨(dú)立完成，另外1個(gè)為與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作開發(fā)完成（具體見表2）。

表2 OMOP監(jiān)測方法及方法合作伙伴

2.3.3 方法及模型應(yīng)用 隨著OMOP設(shè)施和監(jiān)測技術(shù)的成熟和完善，更多的制藥企業(yè)加入其中，以拓展聯(lián)盟成員的身份將OMOP的方法和模型應(yīng)用到真實(shí)世界的藥品安全監(jiān)測中。例如，輝瑞制藥將CDM應(yīng)用于英國健康信息網(wǎng)（The Health Improvement Network，THIN）數(shù)據(jù)庫，評估CDM-THIN在藥物安全性和藥物流行病學(xué)研究中的實(shí)用價(jià)值，并為OMOP社區(qū)提供更多的應(yīng)用資料[12]；楊森制藥的研究人員使用OMOP標(biāo)準(zhǔn)詞匯表和分類系統(tǒng)用于在觀測醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中識別阿片類藥物的暴露情況，并評估了OMOP詞匯在不同觀測醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中的使用情況[13]。

3 OMOP中制藥企業(yè)的行為準(zhǔn)則

PPP機(jī)制為藥品安全監(jiān)測的利益相關(guān)方參與其中創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，而為了支持不同的參與主體能夠開展有效的合作和清晰的治理，OMOP建立了相應(yīng)的行為準(zhǔn)則[14]。就制藥企業(yè)而言，需要與其他參與者進(jìn)行廣泛合作，并保證過程的透明度與結(jié)果的公開性，同時(shí)關(guān)注患者隱私保護(hù)。

3.1 廣泛的合作

合作是PPP機(jī)制的內(nèi)在要求，同時(shí)，OMOP創(chuàng)建的初衷也是通過廣泛開展公私部門的合作，促進(jìn)國家藥品安全監(jiān)測的開展。通過結(jié)合利益相關(guān)方的專業(yè)知識，進(jìn)行互補(bǔ)性的資源共享，能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使OMOP覆蓋更大數(shù)量的人群并產(chǎn)生更為有利的結(jié)果[15]。制藥企業(yè)作為擁有大量OMOP所需資源的參與方，其參與合作的深度與廣度，對項(xiàng)目能否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)有著深刻的影響。

制藥企業(yè)的合作行為與其他參與主體有一定程度上的差異。從形式上看，合作伙伴合作關(guān)系的建立主要有委托、合同訂立、協(xié)商、行政獎(jiǎng)勵(lì)、行政補(bǔ)貼等形式[3]。在OMOP中，觀測數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)服務(wù)提供商、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)等主體多由管理層選定，以訂立合同或行政補(bǔ)貼的方式達(dá)成合作關(guān)系，并從事相應(yīng)領(lǐng)域的技術(shù)性工作；而制藥企業(yè)更多是基于資源交換的動(dòng)因以自愿原則加入其中，在多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮作用。除OMOP委派的任務(wù)，如監(jiān)測方法的開發(fā)，其他合作的達(dá)成更加依賴制藥企業(yè)的主動(dòng)性與積極性，如在拓展聯(lián)盟內(nèi)與其他主體合作開展的項(xiàng)目?；谇猩砝娴膶?shí)現(xiàn)與共同目標(biāo)達(dá)成的考慮，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)就項(xiàng)目運(yùn)行中的問題，主動(dòng)與相關(guān)參與方開展廣泛、深入的合作，充分發(fā)揮自身的優(yōu)勢。

3.2 透明度和公開性

成員之間的透明度要求來源于解決潛在或?qū)嶋H利益沖突的需要。作為OMOP項(xiàng)目參與者，盡管該項(xiàng)目的最終目標(biāo)均為改善藥品安全性監(jiān)測，但所代表的利益仍有不同。為避免出現(xiàn)對項(xiàng)目公正性的質(zhì)疑，同時(shí)保證各方參與項(xiàng)目并從中受益，需要項(xiàng)目以高度透明的方式運(yùn)作[16]。透明度要求的內(nèi)容包括披露關(guān)鍵決策及其原理，研究的選擇、設(shè)計(jì)和實(shí)施，以及對結(jié)果的解釋。作為決策的參與者，制藥企業(yè)需要與其他利益相關(guān)方在積極開展對話的前提下進(jìn)行決策，形成平衡的意見，避免某一參與者獲得與其他方不對等的競爭優(yōu)勢。在項(xiàng)目執(zhí)行過程中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行信息交流和共享，利用OMOP創(chuàng)建的交流與合作平臺(tái)，將基于CDM的數(shù)據(jù)結(jié)果分享到多中心的合作組織，以打破合作的阻礙，并通過研究者之間的討論和審閱提高研究質(zhì)量[17]。

改善藥品安全性監(jiān)測是為了促進(jìn)公共衛(wèi)生，因此，OMOP也需要保證公眾對其項(xiàng)目和研究的完整性及可信性的信心，這要求主動(dòng)建立與公眾溝通的渠道和及時(shí)將項(xiàng)目的成果公布?；诠_性的要求，制藥企業(yè)需要通過OMOP指定的渠道公示項(xiàng)目的進(jìn)程和結(jié)果，例如將項(xiàng)目成果和進(jìn)展在OMOP網(wǎng)站（http：//omop.fnih.org/）公布，參與OMOP組織的聯(lián)席會(huì)議分享成果和經(jīng)驗(yàn)，將項(xiàng)目產(chǎn)出的報(bào)告和著作以O(shè)MOP規(guī)定的程序向同行評審的期刊提交審理發(fā)表等。

3.3 患者隱私保護(hù)

處理大規(guī)模的電子健康數(shù)據(jù)帶來了隱私方面的問題和考慮。OMOP規(guī)定，制藥企業(yè)在收集和使用患者健康數(shù)據(jù)時(shí)，必須遵守所適用的聯(lián)邦和各州隱私相關(guān)的法律法規(guī)，其中最具代表性的是《健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案》（HealthInsurancePortabilityandAccountabilityAct，HIPAA），該法案于1996年簽署生效，是美國患者隱私的主干法。HIPAA建立了保護(hù)患者隱私的法律框架和法律標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定個(gè)人健康信息屬本人所有，受聯(lián)邦法律保護(hù)，并規(guī)定了隱私保護(hù)的內(nèi)容、取用方法、披露程度等[18]。此外，OMOP還創(chuàng)建了有效的隱私保護(hù)機(jī)制，通過運(yùn)用行政和技術(shù)手段確保電子健康信息的機(jī)密性和安全性：首先，制藥企業(yè)參與數(shù)據(jù)分析處理活動(dòng)必須遵守OMOP規(guī)定的政策和程序，并接受科學(xué)咨詢委員會(huì)和健康信息咨詢委員會(huì)中患者代表和數(shù)據(jù)隱私專家的監(jiān)督；其次，OMOP建立了分布式和集中式并存的數(shù)據(jù)處理模式，集中式數(shù)據(jù)被保存于研究實(shí)驗(yàn)室內(nèi)且只對部分授權(quán)的成員開放，分布式數(shù)據(jù)合作伙伴只向研究核心提供取消識別患者個(gè)人數(shù)據(jù)的匯總結(jié)果，降低數(shù)據(jù)傳輸過程中的安全隱患并保證數(shù)據(jù)歸屬權(quán)。制藥企業(yè)需要通過OMOP創(chuàng)建的一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的文件共享系統(tǒng)來支持對集中式數(shù)據(jù)源和分布式數(shù)據(jù)源的安全訪問[19]。

4 美國OMOP經(jīng)驗(yàn)對我國的啟示

從OMOP的成功經(jīng)驗(yàn)看，一個(gè)“制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)”能夠極大提高主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)水平和監(jiān)測能力，因此有必要充分學(xué)習(xí)和借鑒OMOP項(xiàng)目的思路，以推進(jìn)我國主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)和發(fā)展。同時(shí)應(yīng)該意識到的是，我國的藥品監(jiān)管政策環(huán)境以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平與美國存在著較大差異，建設(shè)“制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)”既需要有合理的機(jī)制作為保證，也需要有制藥企業(yè)的積極配合，因此并非通過某一主體或環(huán)節(jié)的努力或改善就能達(dá)成，而需要在結(jié)合我國實(shí)際國情的前提下，從國家、監(jiān)管部門以及制藥企業(yè)等多個(gè)層面共同努力。

4.1 出臺(tái)有關(guān)主動(dòng)監(jiān)測的法規(guī)和指導(dǎo)原則

當(dāng)前我國正處于由藥品不良反應(yīng)監(jiān)測向藥物警戒過渡的時(shí)期，主動(dòng)監(jiān)測的實(shí)踐仍處于一種探索的姿態(tài)。從戰(zhàn)略上看，我國高度重視主動(dòng)監(jiān)測在藥品安全監(jiān)管中的作用，在《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》和《“十四五”國家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》中均提出了建設(shè)主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)、開展主動(dòng)監(jiān)測工作的目標(biāo)。但是我國當(dāng)前并無法律或規(guī)范介紹主動(dòng)監(jiān)測的概念和方法，也沒有主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

與我國相比，2005年美國頒布的《藥物警戒管理規(guī)范和藥物流行病學(xué)評估技術(shù)指導(dǎo)原則》明確將主動(dòng)監(jiān)測納入藥物警戒方法當(dāng)中，并說明了實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測的3種模式，本文介紹的OMOP項(xiàng)目則是在其國會(huì)頒布的FDAAA法案支持下進(jìn)行。為了推進(jìn)我國未來的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)相關(guān)實(shí)踐，首先要做的就是以法律或規(guī)范的形式將主動(dòng)監(jiān)測納入我國的藥品安全監(jiān)管體系當(dāng)中，為主動(dòng)監(jiān)測活動(dòng)的開展提供法律依據(jù)。同時(shí)有必要出臺(tái)專門的指導(dǎo)原則，以解決系統(tǒng)建設(shè)中面臨的合作方式、數(shù)據(jù)來源、監(jiān)測方法等關(guān)鍵問題，為系統(tǒng)中的各方提供行動(dòng)層面的具體技術(shù)路線指導(dǎo)。

4.2 制藥企業(yè)應(yīng)積極承擔(dān)主動(dòng)監(jiān)測的責(zé)任

藥品上市許可持有人是藥品安全的首要責(zé)任人，我國藥物警戒制度的確立和實(shí)施標(biāo)志著持有人在不良反應(yīng)中監(jiān)測的義務(wù)已經(jīng)不再局限于過去的不良反應(yīng)收集和上報(bào)，開展藥物警戒工作已成為了必然的趨勢。主動(dòng)監(jiān)測作為藥物警戒方法的一個(gè)重要組成部分，是未來藥品上市許可持有人開展更加深入的藥物警戒工作的一大努力方向。

由于我國的大部分制藥企業(yè)仍以生產(chǎn)仿制藥為主，這些藥品安全性已經(jīng)在長期使用中得到了充分的驗(yàn)證，因此仿制藥企業(yè)往往開展主動(dòng)監(jiān)測的需求不高、意愿不強(qiáng)。而頭部的創(chuàng)新藥企業(yè)因?yàn)樗a(chǎn)藥品可能存在未知、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此有開展主動(dòng)監(jiān)測的必要性。從OMOP的案例來看，參與主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)不僅是制藥企業(yè)自身社會(huì)責(zé)任的履行，從長遠(yuǎn)講，也利好企業(yè)的發(fā)展。因此，我國的頭部創(chuàng)新藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)把握我國藥品監(jiān)管政策方向，主動(dòng)開展主動(dòng)監(jiān)測實(shí)踐，不斷強(qiáng)化自身監(jiān)測能力建設(shè)；同時(shí)應(yīng)積極探求與監(jiān)管部門合作進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測的機(jī)會(huì)，充分發(fā)揮企業(yè)的人力、技術(shù)和資源優(yōu)勢，為我國主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)貢獻(xiàn)力量。

4.3 建立產(chǎn)學(xué)研一體的PPP機(jī)制

主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)不僅需要大量人力物力資源的投入，也是一個(gè)知識密集型的項(xiàng)目，從這個(gè)角度上，OMOP也可看作一個(gè)產(chǎn)學(xué)研一體化的公私合作平臺(tái)，其中制藥企業(yè)提供主要的資金，而高校和研究機(jī)構(gòu)則負(fù)責(zé)提供知識和技術(shù)上的幫助，通過與其他主體的緊密配合、充分發(fā)揮各自優(yōu)勢促成了項(xiàng)目的成功。我國主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)采取政府直接管理的模式，只有醫(yī)療機(jī)構(gòu)與監(jiān)管部門建立了長期的合作與交流關(guān)系，而學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和私營企業(yè)只在系統(tǒng)開發(fā)階段承擔(dān)了相應(yīng)的工作[20]。因項(xiàng)目納入主體較少，單純依靠政府財(cái)政導(dǎo)致先期投入不高，所以在系統(tǒng)規(guī)模和功能層面較OMOP仍有較大的差距；同時(shí)，由于并未與其他高校和研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)方面的長期合作，我國主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)在主動(dòng)監(jiān)測技術(shù)方面的研究不多。

未來，為了建設(shè)規(guī)模更大、參與主體更多的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變思維，不再將主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)單純看作政府部門的責(zé)任，而是發(fā)揮社會(huì)的力量，鼓勵(lì)制藥企業(yè)等私人部門的參與。同時(shí)，應(yīng)重視學(xué)會(huì)、基金在開展研究方面的重要作用，建立產(chǎn)學(xué)研一體的PPP機(jī)制，以不斷將學(xué)術(shù)成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際的監(jiān)管能力。

4.4 形成良好治理生態(tài)

OMOP得以順利開展的一個(gè)重要因素是創(chuàng)立了一個(gè)科學(xué)且高效的治理結(jié)構(gòu)，該治理結(jié)構(gòu)使得項(xiàng)目中的各方井然有序地開展合作，并在相互監(jiān)督中共同推進(jìn)項(xiàng)目運(yùn)行。根據(jù)社會(huì)共治的藥品監(jiān)管原則，將PPP機(jī)制運(yùn)用到我國未來的藥品安全監(jiān)管中是必然趨勢，協(xié)調(diào)各參與方的利益平衡，包括資金來源、權(quán)力分配、責(zé)任歸屬等是其關(guān)鍵所在[21]。近年來我國雖然已經(jīng)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域進(jìn)行了一定公私合作的探索，如藥品電子監(jiān)管碼、智慧藥監(jiān)平臺(tái)等，但其合作參與方的多樣性、項(xiàng)目的復(fù)雜程度仍與藥品主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)相距甚遠(yuǎn)。為了保證主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)和運(yùn)行中各方能夠有序地合作并從中受益，應(yīng)當(dāng)基于我國藥品領(lǐng)域公私合作的成功案例，結(jié)合國外已有經(jīng)驗(yàn)開發(fā)符合我國藥品行業(yè)特點(diǎn)的治理結(jié)構(gòu)，厘清在主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)中的政府與私人部門的角色，明確不同角色在系統(tǒng)中的權(quán)利和義務(wù)，形成良好的治理生態(tài)，以提高主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)運(yùn)行的效率。

4.5 加強(qiáng)數(shù)據(jù)隱私保護(hù)

近年來，國家從戰(zhàn)略層面高度重視大數(shù)據(jù)的應(yīng)用和發(fā)展。2015年8月，國務(wù)院印發(fā)了《促進(jìn)大數(shù)據(jù)發(fā)展行動(dòng)綱要的通知》，正式提出要發(fā)展健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)；2016年6月國務(wù)院審議通過了《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見指導(dǎo)意見》，真正將我國健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展納入國家大數(shù)據(jù)戰(zhàn)略布局[22]。主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)通過訪問和分析海量健康醫(yī)療數(shù)據(jù)來進(jìn)行藥品安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測，不失為大數(shù)據(jù)思維在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的重大應(yīng)用，但是主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)與應(yīng)用也會(huì)帶來數(shù)據(jù)隱私保護(hù)的問題。相較于美國擁有以HIPAA為主導(dǎo)的健康數(shù)據(jù)隱私保護(hù)法律體系，我國當(dāng)前并無針對健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的專門法律法規(guī)，對于健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的保護(hù)主要體現(xiàn)在一些法律、法規(guī)及規(guī)范的分散條款中[23]。

為了推進(jìn)主動(dòng)監(jiān)測行動(dòng)的開展，我國急需一部針對性、系統(tǒng)性的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)法律，確保健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)采集、共享、利用等有法可依，有章可循。不僅如此，我國還應(yīng)當(dāng)針對主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)建設(shè)的現(xiàn)實(shí)需求，集中研究力量，探索并建立一套有效的主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)使用方法和隱私保護(hù)機(jī)制，在充分保護(hù)患者隱私的前提下，促進(jìn)醫(yī)療健康數(shù)據(jù)在主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)方面的共享和應(yīng)用，提高監(jiān)管效能。