劉昊旻，何 云，李小林，陳伽豪，楊紫薇，劉崇海

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科（南充 637000）

過敏性紫癜是兒童時期常見IgA血管炎，其典型病理特征為IgA相關免疫復合物介導的血管損傷，通常累及皮膚、消化道、關節(jié)和腎臟的小血管。腎臟受累是過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）最嚴重的長期并發(fā)癥，其發(fā)病可能在出現(xiàn)其他癥狀后延遲數(shù)周或數(shù)月[1]。腹痛、消化道出血等是腹型HSP 常見的表現(xiàn)，嚴重的胃腸道受累，如大量的出血，會導致死亡率的上升[2]。既往有針對于預測兒童腹型HSP 的研究[3]，但目前還沒有比較可行的用于臨床的預測指標。血常規(guī)在臨床上簡單易得，早已普遍使用且價格較為低廉，已有研究證實血常規(guī)的某些指標與成人過敏性紫癜胃腸道出血有密切關系[4]，故本研究回顧性分析尋找血常規(guī)相關預測消化道出血指標，并確定最佳診斷截斷值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析了2016年1月至2020年5月間于本院住院的346 例確診為HSP 的患兒。根據(jù)2010 年EULAR/PRESHSP 標準[5]，診斷標準為：有分批出現(xiàn)的可觸性紫癜，或下肢明顯的瘀點，無血小板減少；急性彌漫性或局限性腹痛等胃腸道癥狀；關節(jié)炎或者關節(jié)腫痛；腎臟受損（血尿和/或蛋白尿）。排除標準為：入院前1 w使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患兒；臨床數(shù)據(jù)及既往資料不完整者；血液樣本采集時為腹型非活動期的患兒；既往有確診的消化道潰瘍病史者。346 名患兒中有308（89%）名符合診斷標準，被納入到本回顧性研究中。收集既往的數(shù)據(jù)資料，包括臨床癥狀、實驗室及影像學檢查等結(jié)果。

1.2 數(shù)據(jù)和定義

實驗室數(shù)據(jù)包括：入院時采集的白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（GR）、淋巴細胞計數(shù)（LY）、血小板計數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和血小板與淋巴細胞比值（PLR）。根據(jù)全血細胞計數(shù)測試的結(jié)果手工計算，并收集入院后連續(xù)3 d的尿液分析及大便潛血試驗結(jié)果。影像學檢查，包括腹部B超和腹部CT檢查。胃腸道受累定義為腹痛、嘔吐或胃腸道出血。消化道出血的定義是臨床癥狀包括嘔血、兩次糞便隱血試驗陽性、影像學提示腹腔出血。腎臟受累定義為存在血尿：肉眼血尿或1 w 內(nèi)3 次鏡下血尿紅細胞＞3 個／高倍視野（HP）和（或）蛋白尿滿足以下任一項者：1 w內(nèi)3次尿常規(guī)定性示尿蛋白陽性；24 h 尿蛋白定量＞150 mg 或尿蛋白／肌酐＞0.2；1 w 內(nèi)3 次尿微量白蛋白高于正常值。

1.3 統(tǒng)計學分析

連續(xù)變量用均值±標準差表示，分類變量用頻率表示。所有變量采用Kolmogorov-Smimov 法進行正態(tài)性檢驗和Levene 法進行方差齊性檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義的變量采用獨立樣本t檢驗進行分析；差異有統(tǒng)計學意義的變量采用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量使用卡方檢驗。在保證數(shù)據(jù)擬合優(yōu)良性的同時盡量避免出現(xiàn)過度擬合的情況，采用赤池信息準則（AIC）[6]和貝葉斯信息準則（BIC）[7]擇優(yōu)選擇數(shù)值最小的一組模型用二元Logistic 回歸分析HSP 患兒胃腸道出血的相關危險因素。受試者工作特征曲線（ROC）用于分析血清標志物與HSP消化道出血的相關性。所有統(tǒng)計學分析均采用SPSS 19.0 進行（美國芝加哥SPSS 公司），P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

308 例HSP 患兒的平均年齡為（7.2±2.5）歲，男性182 例（59%）。154 例(50%)患有輕度關節(jié)炎或關節(jié)腫痛。155例(50.3%)有胃腸道病變，其中74例(24%)有胃腸道出血，64 例(20.8%)腎臟受累，30 例(9.7%)出現(xiàn)蛋白尿，5例(1.6%)有腎病范圍的蛋白尿。

2.2 有無消化道癥狀患兒血常規(guī)比較

有消化道癥狀的患兒WBC、GR、PLT、NLR 及PLR更高，LY更低，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 有無消化道癥狀HSP患兒血常規(guī)的比較Table1 Comparison of blood routine in HSP children with and without gastrointestinal symptoms

2.3 有無出血癥狀患兒血常規(guī)比較

有出血癥狀的患兒WBC、GR、PLT、NLR 及PLR 更高，LY更低，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 有無出血癥狀HSP患兒血常規(guī)的比較Table2 Comparison of blood routine in HSP children with and without bleeding symptoms

2.4 消化道是否出血危險因素的模型組合方式

結(jié)合相關成人類似研究文獻及以上統(tǒng)計學結(jié)論，篩選了10 組模型并統(tǒng)計AIC 值和BIC 值，數(shù)值最小的一組（GR、PLR）提示模型擬合度最好，見表3。

表3 10組模型AIC與BIC擬合信息Table3 Information of 10 groups of models AIC and BIC

2.5 多因素二元Logistic回歸

對模型（GR、PLR）進行多因素二元Logistic回歸分析，GR（OR=1.105，95%CI：1.043～1.170，P＜0.05）、PLR（OR=1.005，95%CI：1.001～1.008，P＜0.05）有統(tǒng)計學意義，Homser-Lemeshow 檢驗logistic 回歸模型擬合效果好（P=0.234），見表4。

表4 GR與PLR模型的Logistic回歸分析Table4 Logistic regression analysis of GR and PLR models

2.6 ROC曲線分析及最佳截斷值

根據(jù)ROC 曲線下面積，GR 的ROC 曲線下面積（AUC=0.682，95%CI：0.616～ 0.748，P=0.000）大于PLR（AUC=0.645，95%CI：0.572～ 0.718，P=0.000）。根據(jù)約登指數(shù)得出GR的最佳截斷值為7.72，敏感度和特異度分別為54.1%、69.7%；PLR 的最佳截斷值為161.03，敏感度和特異度分別為54.1%、71.4%，見圖1。

圖1 GR與PLR的ROC曲線Figure 1 ROC curve of GR and PLR

3 討論

過敏性紫癜是兒童發(fā)病率最高的血管炎[8]，其發(fā)病機制尚未明了，可能和多種免疫細胞及細胞因子參與有關，消化道出血是其較嚴重的并發(fā)癥之一，有研究指出HSP患兒急性期最常見并發(fā)癥為消化道并發(fā)癥[9]，而失血性休克為常見并發(fā)癥之一，常引起患兒死亡，有研究表明早期發(fā)現(xiàn)并干預HSP 的合并癥可改善其預后[10]，所以我們迫切的需要與之有緊密關系甚至有預測作用的生物標志物，既往有針對于使用胃鏡及結(jié)腸鏡來檢測HSP 患兒合并消化道癥狀的研究[11-12]，但臨床上仍缺乏特異性的檢測指標來預測和評估病情，相較于這些有較大風險的有創(chuàng)檢查，血常規(guī)有著易獲得、操作簡單、快速、價格低廉等優(yōu)點。

本研究分析的變量包括WBC、GR、LY、PLT、MPV、NLR 和PLR，旨在通過分析這些指標來預測消化道出血的風險。GR的升高伴隨LY的下降常見于各種因素引發(fā)的全身炎癥反應，GR在消化道出血中有統(tǒng)計學意義可從一定程度上提示有腸道出血的患兒全身炎癥反應要重于無出血患兒，一些研究同樣揭示了NLR 和PLR對于多種免疫性疾病及炎癥性疾病的發(fā)展及預后具有預測意義[4,13-17]。NLR 可能反映先天性（中性粒細胞）和適應性（淋巴細胞）免疫反應之間的平衡，NLR和PLR升高與各種促炎細胞因子濃度升高也有關。

在既往模型中[4，18-22]，認為NLR與小血管的炎癥密切相關，NLR更適合作為預測的指標，但我們結(jié)合相關成人類似研究文獻，通過更大的樣本量及更嚴格的統(tǒng)計學方式分析篩選了10組模型并統(tǒng)計了它們的AIC值和BIC 值，在赤池信息準則和貝葉斯信息準則下篩選卻得出了不同的結(jié)論，我們認為最優(yōu)模型由GR、PLR組成，Homser-Lemeshow 檢驗logistic 回歸模型擬合度也證實了這點。在本研究中，WBC、GR、LY、PLT、NLR和PLR 在組間比較均有統(tǒng)計學意義，這與既往的一項針對于成人的研究結(jié)論一致[4]，經(jīng)ROC分析曲線分析，發(fā)現(xiàn)GR 的最佳截斷值為7.72，PLR 的最佳截斷值為161.03。我們發(fā)現(xiàn)合并消化道出血組的患兒PLT 計數(shù)明顯高于無出血組，這提示血小板的活化可能是HSP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，這與既往一些研究的結(jié)論一致[23-25]。而血小板增多的原因可能是：①全身的變態(tài)反應使得血管壁通透性增加，外滲增加使得血小板的濃度增高，并且緩慢的血流速度、粘滯的狀態(tài)使得血小板更加容易聚合；②聚合的血小板，高粘滯的狀態(tài)更容易使血管內(nèi)皮細胞損傷從而刺激血小板的生成。該結(jié)果對HSP患兒是否早期使用糖皮質(zhì)激素以減少消化道癥狀或減少腹部手術及內(nèi)窺鏡檢查等有創(chuàng)操作有臨床參考意義。

4 結(jié)論

在臨床上缺乏兒童過敏性紫癜消化道出血的預測指標，本研究發(fā)現(xiàn)GR 及PLR 作為一種廉價且無創(chuàng)、簡單易得的臨床指標對HSP患兒消化道出血有著重要預測作用。本研究未能更深一步的解釋相關指標是如何反應過敏性紫癜復雜的免疫反應和炎癥狀態(tài)的，因此需要進行更多的前瞻性實驗來研究這些指標在臨床中的應用。

（利益沖突：無）