雷奇林，游正華，黃振原，邱 勛，吳雨晴

1.廳市共建中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（瀘州 646000）；2.四川科瑞德制藥股份有限公司（瀘州 646000）；3.成都大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（成都 610081）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是在人群中普遍存在的一種功能性胃腸道紊亂癥狀(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)，臨床表現(xiàn)為非器質(zhì)性病變的上腹部疼痛或不適[1]，相當(dāng)一部分病人同時(shí)還伴有焦慮、抑郁等精神癥狀。按照2008年出版的《Rome III 功能性胃腸病》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D 分為上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)和餐后不適綜合征（postprandial distress syndrome，PDS）兩個(gè)亞型。其中，EPS 表現(xiàn)為上腹部疼痛或灼燒感；PDS 表現(xiàn)為餐后飽脹感或早飽。通常FD被認(rèn)為是由“生物-心理-社會(huì)”因素引起的，其引發(fā)機(jī)制復(fù)雜，包括胃腸道運(yùn)動(dòng)功能受損，幽門螺旋桿菌感染，內(nèi)臟高敏性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，不健康的生活方式等[2]。FD 通常表現(xiàn)出患病率高（在人群中的患病率約為21%），具有反復(fù)性與持續(xù)性等特點(diǎn)[3]。FD 與精神或心理狀況密切相關(guān)，國內(nèi)調(diào)查[4-5]表明，18%～60%的FD 病人同時(shí)伴有焦慮、抑郁、神經(jīng)質(zhì)等精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，精神心理因素對(duì)健康志愿者及FD 病人的消化功能都會(huì)產(chǎn)生影響，但FD的發(fā)生發(fā)展與精神心理狀態(tài)（如焦慮、抑郁程度）表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[3-4]，所以精神心理狀態(tài)已經(jīng)被認(rèn)為是FD病理生理學(xué)的一個(gè)重要的影響因素[6]。

四川科瑞德制藥股份有限公司生產(chǎn)的枸櫞酸坦度螺酮膠囊是一種第三代抗焦慮藥。其活性成分坦度螺酮是一種新型5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，可選擇性的激動(dòng)分布廣泛的5-HT1A受體，抑制5-HT 能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)而發(fā)揮抗焦慮作用[7]。坦度螺酮在各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)（如廣泛性焦慮癥）、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍等軀體兼并伴發(fā)的焦慮狀態(tài)的治療中表現(xiàn)出良好的有效性與安全性，因此坦度螺酮被認(rèn)為在FD臨床治療中具有廣泛前景。目前雖有一些研究報(bào)道了坦度螺酮治療FD的安全性與有效性，但缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此本文著眼于使用循證醫(yī)學(xué)方法，選擇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT)對(duì)坦度螺酮治療FD的安全性與有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

中文以(“坦度螺酮”or“希德”or“律康”）and（“消化”or“消化不良”or“FD”為檢索詞，英文以(“Tandosdirone”or“Sediel”or“SM-3997”) and（“functional dyspepsia”or“FD”or“indigestion”or“digest”）為關(guān)鍵詞，在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。檢索的數(shù)據(jù)庫包括了中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Web of Science、Google Scholar、Clinical Trials 等。搜集枸櫞酸坦度螺酮治療FD的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，檢索范圍設(shè)置為從建庫至2020年8月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：研究坦度螺酮治療FD安全性與有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。無論是否采用盲法，不限定種族與性別，文獻(xiàn)語言限定為中文與英文；②研究對(duì)象：FD病人，其癥狀符合《內(nèi)科手冊(cè)》、Rome II或Rome III 功能性胃腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組單用坦度螺酮或坦度螺酮與其它藥物聯(lián)用；對(duì)照組使用安慰劑或除坦度螺酮外的其它藥物（與試驗(yàn)組一致）；④結(jié)局指標(biāo)：本文選擇總體有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，即干預(yù)后癥狀緩解或有所改善的病人數(shù)量占總研究例數(shù)的百分比。計(jì)算公式為：總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。使用不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性指標(biāo)。次要的結(jié)局指標(biāo)是干預(yù)前后FD癥狀評(píng)分及焦慮評(píng)分的改變值。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未提供病人結(jié)局或測(cè)量指標(biāo)的試驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)、以動(dòng)物作為研究對(duì)象的文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（以第一次發(fā)表為準(zhǔn)）、非RCT 文獻(xiàn)及無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

制定統(tǒng)一的資料提取表，包括文獻(xiàn)基本信息（如作者、發(fā)表時(shí)間及標(biāo)題）與研究特征（如診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、具體干預(yù)措施、療程、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、FD癥狀分?jǐn)?shù)、焦慮量表評(píng)分）。基于納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評(píng)審者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索工作，并按統(tǒng)一的資料提取表提取數(shù)據(jù)。若納入某一篇文獻(xiàn)存在爭(zhēng)議，則向第三名評(píng)審者征求意見。最后，根據(jù)RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Cochrane Reviewers Handbook 4.2.3）對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）。計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)采用均數(shù)差（mean deviation，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）。各效應(yīng)量的區(qū)間估計(jì)使用95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)（α=0.1）采用卡方檢驗(yàn)（χ2）進(jìn)行，并使用I2定量異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索到與主題相關(guān)的文獻(xiàn)共379篇，經(jīng)閱讀、資料提取，并根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選后，共有8篇文獻(xiàn)被納入本研究。在納入的研究中，F(xiàn)D總病例數(shù)為746 例，其中試驗(yàn)組380 例，對(duì)照組366 例。所有文獻(xiàn)均對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)與安全性指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)道（若報(bào)道的是不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)，則除以總病例數(shù)轉(zhuǎn)換為百分比）。在納入的研究中，有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了FD癥狀評(píng)分及焦慮量表評(píng)分。試驗(yàn)組與對(duì)照組的組間基礎(chǔ)資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本研究特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究中，共8 項(xiàng)涉及到坦度螺酮治療FD 的RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)，見表1。納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如下。①隨機(jī)序列生成：共3 項(xiàng)RCT 采用了隨機(jī)數(shù)字量表或其它合適方法生成隨機(jī)序列，為低風(fēng)險(xiǎn)；3項(xiàng)研究提及“隨機(jī)”，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未被說明，為中風(fēng)險(xiǎn)；2 項(xiàng)研究序列按照入院順序或就診順序生成，為高風(fēng)險(xiǎn)。②隱藏分組：是否進(jìn)行分配隱藏在所有納入的文獻(xiàn)中均未得到說明。③盲法：1 項(xiàng)研究提及雙盲，雖然沒有指明雙盲方式，但經(jīng)判斷為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究未知。④數(shù)據(jù)完整情況：在所有納入的文獻(xiàn)中，主要結(jié)局指標(biāo)無數(shù)據(jù)缺失，為低風(fēng)險(xiǎn)。⑤選擇性報(bào)告：1項(xiàng)RCT 被評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，其余未知。每篇文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具體情況見圖1 和圖2。綜上所述，納入的8 項(xiàng)研究質(zhì)量均為B級(jí)。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Figure 1 Diagram of bias risk assessment for included studies

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)圖Figure 2 Summary of the risk assessment of bias in the included studies

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the included literatures

2.3 療效結(jié)果分析

2.3.1 主要療效結(jié)果分析

2.3.1.1 總體有效率分析 本研究評(píng)價(jià)的主要療效指標(biāo)是試驗(yàn)組與對(duì)照組治療FD 的總體有效率，共納入8項(xiàng)研究。檢驗(yàn)各組的異質(zhì)性，結(jié)果表明各組間的異質(zhì)性較小（P=0.21，I2=27%）。因而使用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并，合并后的總體有效率顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=8.94，P＜0.00001）,其結(jié)果表明：就總體有效率而言，試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（試驗(yàn)組vs.對(duì)照組=74.2% vs.43.44%，OR：5.25，95%CI：3.65～7.56，P＜0.00001），見圖3?？傮w有效率的漏斗圖（見圖4）呈獻(xiàn)較為對(duì)稱的分布，表明各項(xiàng)研究偏倚較小。2.3.1.2 不良反應(yīng)事件發(fā)生率分析 對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組治療FD 的不良反應(yīng)發(fā)生率，共納入8 項(xiàng)RCT。這些RCT 中沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，口干、嗜睡、頭暈、腸鳴、泌乳、稀便及便秘等癥狀是最普遍的不良反應(yīng)事件。由于不良反應(yīng)類型較多且缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)，未能對(duì)單個(gè)不良反應(yīng)事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。試驗(yàn)組的總體不良反應(yīng)事件發(fā)生率為15%，對(duì)照組為10.6%。由于兩組間的異質(zhì)性較大（P=0.001；I2=71%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.58，95%CI：0.52～4.77，P=0.42）。

圖3 FD的總體有效率對(duì)比（試驗(yàn)組vs.對(duì)照組）Figure 3 Comparison of overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

圖4 FD的總體有效率漏斗圖（試驗(yàn)組vs.對(duì)照組）Figure 4 Funnel chart of the overall effective rate of FD (experimental group vs.control group)

圖5 FD不良反應(yīng)發(fā)生率比較（試驗(yàn)組vs.對(duì)照組）Figure 5 Comparison of the incidence of FD adverse reactions (experimental group vs.control group)

進(jìn)行亞組分析以判斷異質(zhì)性來源，但由于陳紅生[8]未給出基礎(chǔ)治療具體方式，因而排除在外，各亞組分析結(jié)果如表2所示。

表2 坦度螺酮治療FD的不良反應(yīng)發(fā)生率Table 2 Incidence of adverse reactions of tandospirenone in the treatment of FD

從表2可知，組別1、3和4中試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。而組別2中試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，可能由于坦度螺酮與莫沙必利都屬于5-HT受體激動(dòng)劑，因而出現(xiàn)了不良反應(yīng)發(fā)生率增加的情況。所以，異質(zhì)性增大可能是因?yàn)閮煞N5-HT受體激動(dòng)劑朕用導(dǎo)致的。

2.3.2 次要療效結(jié)果分析 本研究評(píng)價(jià)的次要結(jié)局指標(biāo)是FD 癥狀評(píng)分及焦慮量表評(píng)分。由于納入的研究使用了不同的測(cè)量方式（或量表）對(duì)FD 癥狀及焦慮進(jìn)行評(píng)估，因此計(jì)算各個(gè)研究的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)偏差變化值，使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信區(qū)間（CI）消除不同測(cè)量方式或量表的差異[16]。根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.2 中16.1.3.2 提供的方法，分別根據(jù)式1 與式2 計(jì)算變化的效應(yīng)量均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)差的變化值，SMD ＜0,則表示試驗(yàn)組對(duì)FD 癥狀或焦慮癥狀的改善要優(yōu)于對(duì)照組。

式1：效應(yīng)量均數(shù)變化值

式2：效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差變化值

2.3.2.1 FD 癥狀評(píng)分 本研究評(píng)價(jià)的次要結(jié)局指標(biāo)是試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)于FD癥狀改善的評(píng)分，共5項(xiàng)研究報(bào)道了FD癥狀評(píng)分，但夏頂平2020[14]這項(xiàng)研究中并未報(bào)道干預(yù)前后的得分，且該研究FD評(píng)分的改變狀態(tài)無法確定，因此FD癥狀改善評(píng)分共納入4項(xiàng)研究。分別根據(jù)式1 與式2 計(jì)算變化的效應(yīng)量均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)差的變化值（表3）。檢驗(yàn)不同研究之間的異質(zhì)性，結(jié)果顯示不同研究之間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.00001；I2=95%），因而使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。FD癥狀評(píng)分改善的Meta分析結(jié)果見圖6，從數(shù)據(jù)中可以看出，F(xiàn)D癥狀評(píng)分在各項(xiàng)研究結(jié)束都明顯降低，且試驗(yàn)組降低的程度高于對(duì)照組（SMD=-1.72，95%CI:-2.80～-0.63，P=0.002），說明坦度螺酮治療FD 癥狀，如腹痛、飽脹、早飽、上腹部燒灼感等具有良好的效果。

圖6 干預(yù)前后試驗(yàn)組與對(duì)照組FD癥狀改善的評(píng)分比較Figure 6 Comparison of FD symptom improvement scores between the experimental group and the control group before and after intervention

表3 納入研究的FD癥狀改善評(píng)分及改變值Table 3 FD symptom improvement scores and change values in the included studies

2.3.2.2 焦慮量表評(píng)分 由于相當(dāng)部分FD病人同時(shí)伴有焦慮等精神心理狀況，因此本研究將焦慮量表評(píng)分作為本研究的次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，共納入5項(xiàng)RCT。分別根據(jù)式1 與式2 計(jì)算效應(yīng)量均數(shù)的變化值及其標(biāo)準(zhǔn)差的變化值（見表4）。檢驗(yàn)各項(xiàng)研究的異質(zhì)性，結(jié)果表明不同RCT 之間的異質(zhì)性較大（P＜0.00001；I2=97%），因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并。焦慮量表評(píng)分的Meta分析結(jié)果見圖7，結(jié)果表明，相對(duì)于對(duì)照組，試驗(yàn)組的焦慮量表評(píng)分改善更明顯（SMD=-1.83，95%CI:-2.98～-0.68，P=0.002）。在試驗(yàn)組中表現(xiàn)出更明顯的焦慮癥狀的改善，印證了坦度螺酮可以通過對(duì)焦慮狀態(tài)的改善而治療FD。

表4 納入研究的焦慮量表評(píng)分及改變值Table 4 Scores and changes of anxiety scale in the included studies

圖7 干預(yù)前后試驗(yàn)組與對(duì)照組焦慮癥狀改善的評(píng)分比較Figure 7 Comparison of the scores of anxiety improvement between the experimental group and the control group before and after intervention

3 討論

FD 是最普遍的功能性胃腸道紊亂癥狀(FGIDs)之一，大量的證據(jù)表明精神或心理癥狀與FD 密切相關(guān)，精神因素與FD相互影響,互為因果[17-18]。精神狀態(tài)（如焦慮和抑郁）可以是消化系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-21]。因此，在治療功能性消化不良時(shí)，采用能改善焦慮等精神狀態(tài)的藥物（如枸櫞酸坦度螺酮）往往能增加傳統(tǒng)治療方式的療效[22-25]，特別是將坦度螺酮用于伴精神焦慮、軀體焦慮等FD癥狀[15]。

本文通過對(duì)坦度螺酮用于FD進(jìn)行Meta分析，總納入8項(xiàng)RCT，包含746例FD病人。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對(duì)于FD 的總體有效率明顯高于對(duì)照組。不良反應(yīng)發(fā)生率在試驗(yàn)組與對(duì)照組之間無顯著性差異。通過對(duì)FD癥狀評(píng)分及焦慮量表評(píng)分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)坦度螺酮能明顯降低FD癥狀評(píng)分及焦慮量表評(píng)分，表明坦度螺酮能明顯改善FD 癥狀及焦慮狀態(tài)。通過對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，當(dāng)同時(shí)使用兩種5-HT受體激動(dòng)劑（如同時(shí)使用坦度螺酮與莫沙必利）可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示在診療的實(shí)踐中，應(yīng)盡量減少同類型藥物的聯(lián)合應(yīng)用?？傮w說來，枸櫞酸坦度螺酮治療FD，特別是伴有焦慮狀態(tài)的FD療效好，不良反應(yīng)率低。

由于目前已有的隨機(jī)臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，建議臨床上對(duì)FD病人的精神癥狀進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于明確伴有焦慮等精神癥狀的病人或久治不愈的病人可補(bǔ)充坦度螺酮進(jìn)行治療。

受納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和數(shù)量所限，本文存在一定的局限性。例如一些研究的樣本量有限，療程具有一定的差異（2～8 w）。此外盲法、分配隱藏及隨機(jī)分配等內(nèi)容在許多文獻(xiàn)中未被提及，這些因素都對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量有一定影響。期待能有更多的高質(zhì)量、大樣本和系統(tǒng)化的RCT 能得到開展，以便更加全面地評(píng)價(jià)坦度螺酮治療FD的安全性與有效性，為其臨床應(yīng)用提供更多證據(jù)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明枸櫞酸坦度螺酮治療FD，特別是伴有焦慮狀態(tài)的FD療效好，不良反應(yīng)率低。但同時(shí)應(yīng)值得注意的是，在坦度螺酮與其它5-HT受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此當(dāng)坦度螺酮聯(lián)用其它5-HT受體激動(dòng)劑時(shí)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，以期減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

（利益沖突：無）