文 松，董梅園，許程琳，李彥彥，金建蘭，龔 敏，周里鋼，2

1.上海市浦東醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院）內(nèi)分泌科（上海 201399）；2.上海市血管病變調(diào)控與重塑重點實驗室（上海 201399）

肥胖癥和2 型糖尿病是復(fù)雜的慢性疾病，兩者的發(fā)病和治療又是密不可分的。肥胖患病率的增加，在一定程度上是由于全球食品供應(yīng)的增加，為人們提供了無處不在的美味、高能量食品。高能量美食往往通過激活大腦食欲控制回路，通過增強食物尋求、進食動機和進食愉悅感來驅(qū)動貪食癥和體重增加。行為療法（飲食和生活方式的改變）是肥胖和2型糖尿病的首選治療方法，但它往往無法實現(xiàn)有意義的減肥。此外，通過這種方式減肥的人會通過生物調(diào)節(jié)逐漸恢復(fù)體重。從生物學(xué)的角度來講，人類為了維持正常的體內(nèi)生理功能和活動，需要從食物中獲取能量。食物的攝入可以受到饑餓、進食頻率和應(yīng)激壓力等條件的影響。病態(tài)的貪食和肥胖反映了有機體無法有效地維持能量平衡[1]。雖然越來越多的科研證據(jù)提示2 型糖尿病的發(fā)病和許多基因的變異（genetic variations）、基因拷貝數(shù)目的變異（copy number variations），以及基因修飾—DNA 甲基化和組蛋白修飾等相關(guān)[2]，但肥胖、代謝綜合征仍是2 型糖尿病形成的最主要的原因，同時肥胖的治療，也是在沒有明確2 型糖尿病的具體基因病因之前，最直接和最有效的臨床治療方式[3-4]。在生物體中，能量平衡相關(guān)的生理和行為由神經(jīng)和體液系統(tǒng)所控制。由于臨床上治療2 型糖尿病和肥胖癥的困難性，闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）能量平衡機制和確定CNS 中的治療關(guān)鍵靶點是目前肥胖及2型糖尿病治療的熱點。本文旨在總結(jié)：①作用在CNS上控制飲食和肥胖的關(guān)鍵位點；②目前臨床使用的最新和有效的藥物，GLP-1RA和SGLT-2i是如何通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量平衡機制和控制交感神經(jīng)的機制改善肥胖及慢性心衰的。本文通過討論GLP-1RA 和SGLT-2i治療引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)回路的激活，展示其有望成為肥胖和2型糖尿病的治療藥物。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能量和代謝的調(diào)節(jié)

能量代謝的調(diào)節(jié)涉及有機體的能量穩(wěn)態(tài)和高級神經(jīng)活動如獎賞行為的調(diào)節(jié)機制。其包括神經(jīng)和體液內(nèi)分泌、腸道、肝臟、棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）以及骨骼肌肉，正是通過這些系統(tǒng)的相互作用，機體能夠有效控制進食，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，故本文將從這幾方面探討能量代謝的調(diào)節(jié)。而其中下丘腦的眾多核團是主要的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中樞，由內(nèi)側(cè)區(qū)和外側(cè)區(qū)組成。內(nèi)側(cè)區(qū)由前、中、后3組神經(jīng)元組成。弓狀核（arcuate nucleus，ARC）、腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial hypothalamic nucleus，VMN）、背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hypothalamic nucleus，DMN）、室 旁 核（paraventricular nucleus，PVN）、視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）位于下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)，其中ARC、VMN和DMN位于中部，PVN 和SCN 位于前區(qū)。外側(cè)區(qū)的外側(cè)下丘腦區(qū)（lateral hypothalamic area，LHA）神經(jīng)核成為了下丘腦與其他部位聯(lián)絡(luò)的神經(jīng)纖維出口[5]，見圖1。

1.1 下丘腦弓狀核（ARC）在能量代謝的調(diào)節(jié)中心作用

控制能量穩(wěn)態(tài)的中樞主要位于下丘腦及腦干，主要由下丘腦內(nèi)的核團控制，如弓狀核（ARC）和室旁核（PVN）（見圖1）。來自血液循環(huán)中的激素分子，如瘦素、胰島素、GLP-1[6-7]，以及營養(yǎng)物質(zhì)[8]，如脂肪酸可以通過下丘腦弓狀核等附近的不完整的BBB，影響這些特殊核團內(nèi)神經(jīng)元對能量攝入和儲存的信息感知，從而調(diào)節(jié)進食行為。此外，來自胃腸道迷走神經(jīng)的傳入信息可以將食物消化、胃腸運動信息傳至腦干的孤束核，再由孤束核投射至下丘腦，因此我們可以感受到飽腹感或饑餓感，從而停止或增加進食[9]。然而，高級神經(jīng)活動可以影響我們攝入行為，如通過獎勵機制促進或抑制。比如，人們普遍認(rèn)為，可口的食物會導(dǎo)致我們對食物“成癮”而攝入更多，并且即使當(dāng)一個人感到很飽或者能量滿足時，仍然控制不了進食，如果長期持續(xù)這種狀態(tài)，超越穩(wěn)態(tài)飲食的享樂行為可能會導(dǎo)致體重增加及過度肥胖[10]。

圖1 下丘腦神經(jīng)核團-弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核和室旁核的解剖位置Figure 1 The anatomical location of the critical hypothalamic nuclei —the arcuate，ventromedial，and paraventricular nuclei

食物攝入可以由兩種相反的行為強烈驅(qū)動，厭食效應(yīng)抑制進食和促食欲效應(yīng)刺激食物攝入。解剖學(xué)和生理學(xué)證據(jù)表明下丘腦內(nèi)的兩個主要不同的細(xì)胞系列[11]：表達(dá)神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide，AgRP）的促食欲神經(jīng)元，表達(dá)前阿片-黑色素皮質(zhì)素（proopiomelanocortin，POMC）和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（cocaine-and-amphetamine regulated transcript，CART）的厭食神經(jīng)元。下丘腦內(nèi)POMC/CART 或NPY/AgRP 神經(jīng)元的活動導(dǎo)致了厭食或促進食欲作用。POMC 神經(jīng)元表達(dá)肽α-MSH，有導(dǎo)致厭食作用，通過對POMC的轉(zhuǎn)錄后處理，與PVN等處的二級神經(jīng)元上的黑素皮質(zhì)素受體3/4（melanocortin receptor-3/4，MCR3/MCR4）結(jié)合會影響新陳代謝，從而誘導(dǎo)厭食效應(yīng)。一項研究表明，具有獲得性MC4R突變的MC4R基因敲除小鼠或人類個體與早發(fā)性嚴(yán)重肥胖相關(guān)。CART在ARC內(nèi)與POMC共表達(dá)，抑制食物攝入，調(diào)節(jié)能量消耗。當(dāng)CART 呈遞給二級神經(jīng)元時，可以促進飽足感產(chǎn)生。注射CART 可減少嚙齒類動物的進食，使用CART 抗血清治療可減少吞咽不足。類似的，CART基因的突變或多態(tài)性與肥胖發(fā)病率的增加有關(guān)。我們之前的研究[12]表明，表達(dá)5羥色胺2C受體（serotonin receptor-2，5-HT2CR）的POMC神經(jīng)元可被（serotonin，5-HT）激活，從而改善葡萄糖代謝。其活化可觸發(fā)從前體POMC 衍生的α-MSH 的產(chǎn)生增加。α-MSH作用于分布在脊髓中間外側(cè)核（intermediolateral nucleus，IML）內(nèi)的MCR4，此處含有交感節(jié)前神經(jīng)元，通過激動MCR4可以改善胰島素靶器官，如骨骼肌、肝臟、脂肪組織的胰島素敏感性。

1.2 下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（VMH）、杏仁核（amygdala）與血糖平衡有關(guān)

正常情況下，血糖受到升糖激素和胰島素調(diào)節(jié)，VMH 包含葡萄糖興奮神經(jīng)元（glucose excited neuron，GE）與葡萄糖抑制神經(jīng)元（glucose inhibited neuron，GI），低血糖使GI興奮，啟動反調(diào)節(jié)系統(tǒng)（counterregulatory response system），如下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、胰高血糖素等，使肝糖原分解，促進糖異生，防止血糖進一步下降；而高血糖時GI抑制而GE 興奮，減少糖異生和升糖激素分泌，從而使血糖維持平衡，研究顯示這與葡萄糖激酶（glucose kinase，GK）、ATP 敏感的鉀離子通道（KATP）、AMP 激活地蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）和一氧化氮（NO）等物質(zhì)的參與有關(guān)[13-15]。我們發(fā)現(xiàn)低血糖反調(diào)節(jié)反應(yīng)受到上一級神經(jīng)中樞杏仁核的影響[16]。糖尿病低血糖癥定義為出現(xiàn)低血糖癥狀并且血糖低于3.9 mmol/L，而晚期糖尿病或1 型糖尿病病人可能因為長期低血糖環(huán)境，產(chǎn)生低血糖不敏感，甚至低于3.9 mmol/L也不產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，我們稱之為“低血糖相關(guān)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙”（hypoglycemic associated autonomic failure，HAAF），研究顯示除了與胰島功能改變有關(guān)外，也與VMH 調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，這些病人的糖尿病狀態(tài)俗稱“脆性糖尿病”（brittle diabetes）[17]。

1.3 前腦紋狀體的多巴胺釋放與獎賞系統(tǒng)及糖尿病外科代謝手術(shù)機制

獎賞機制途徑通過多巴胺（dopamine，DA）信號傳導(dǎo)發(fā)揮促進食物攝入的作用。有研究認(rèn)為，病態(tài)肥胖現(xiàn)象可能是由于長期攝入過量可口食物導(dǎo)致多巴胺受體2（D2r）表達(dá)降低所致[18-19]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者的貪食癥可能反映了食物獎勵的“喜歡”（liking）和“想要”（wanting）之間平衡的改變[20]。TSAI等獨立發(fā)現(xiàn)的腹側(cè)被蓋區(qū)域（ventra tegmental area，VTA）是成癮中的重要核團，其解剖位置靠近紅核與黑質(zhì)，并且存在較多的多巴胺能與5-HT 能神經(jīng)元，主要成癮相關(guān)的通路包括從VTA 至前額葉皮質(zhì)的中腦皮質(zhì)通路（mesocortical pathway），以及從VTA 至腹側(cè)紋狀體中腦邊緣系統(tǒng)通路（meso-limbic pathway）[21]。VTA 的多巴胺及（γ-aminobutyric acid，GABA）神經(jīng)通路與獎賞的調(diào)節(jié)有關(guān)[22-24]。最新的研究表明：嚙齒動物腹側(cè)紋狀體接受來自近端空腸營養(yǎng)神經(jīng)信號的投射，背側(cè)紋狀體則接受十二指腸的營養(yǎng)神經(jīng)投射，參與獎賞促進進食[25]。而十二指腸空腸旁路手術(shù)（duodenal-jejunal bypass，DJB）能消除十二指腸的糖誘導(dǎo)的背側(cè)紋狀體多巴胺釋放的影響，抑制葡萄糖的攝入，其中背側(cè)紋狀體含有表達(dá)多巴胺D1 受體的神經(jīng)元，通過光遺傳學(xué)的方法可激活這些神經(jīng)元，模擬糖誘導(dǎo)的多巴胺釋放，逆轉(zhuǎn)DJB 手術(shù)對進食的抑制；另外，耶魯大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)，胃腸的迷走神經(jīng)傳入信號并非是左右對稱的，其中，背外側(cè)臂旁核（parabrachial nucleus）連接右側(cè)迷走性感覺性神經(jīng)節(jié)至黑質(zhì)，研究揭示一種通路由右側(cè)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，臂旁核-黑質(zhì)通路和背側(cè)紋狀體構(gòu)成，是促膽囊收縮素（CCK）作用于食欲的必需的環(huán)節(jié)[26]。

1.4 腸道、肝臟、脂肪組織以及骨骼肌肉在能量代謝中的作用

人類的消化系統(tǒng)存在豐富的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，含有攝取胺前體脫羧細(xì)胞（APUD），多種與進食有關(guān)的內(nèi)分泌激素產(chǎn)生于胃腸道，包括促進食欲的胃饑餓素（ghrelin），抑制食欲的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、促膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、酪酪肽（peptide YY，PYY）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose dependent insulinotropic peptide，GIP）等；這些激素既可以通過局部迷走神經(jīng)傳遞至孤束核（NTS），也可以通過血液循環(huán)到達(dá)下丘腦影響進食和體重[27]。消化道攝入食物后釋放的胃腸道信號，如GLP-1，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量和代謝的調(diào)節(jié)起著重要的負(fù)反饋作用，即消化道釋放的腸道激素構(gòu)成了決定結(jié)束進食的重要因素。這些信號被稱為飽足信號，包括胃機械反應(yīng)、腸道食物能量檢測和腸道肽激素釋放，如GLP-1、肽YY（PYY3-36）、膽囊收縮素（CCK）等。盡管操縱GLP-1等單個信號的水平可以對攝食、體重和血糖控制產(chǎn)生影響，但各種胃腸道、全身和中樞信號的綜合作用共同介導(dǎo)了食物攝入抑制的內(nèi)源性控制。最近熱門研究腸道菌群（microbiota）也與能量調(diào)節(jié)及多種精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)[28]，其內(nèi)毒素（LPS）可以產(chǎn)生低度炎癥，肥胖與非肥胖人群腸道菌群報道有顯著差別，與代謝綜合征相關(guān)[29-30]；但目前腸道菌群對代謝和疾病的貢獻(xiàn)大小、補充益生元對預(yù)防糖尿病的作用尚存爭議。

肝臟是人體代謝的中樞。大部分腸道激素以及胰島素都會受到肝臟的首過消除，外源的胰島素或GLP-1與機體內(nèi)源性的激素最后的生理作用是否存在區(qū)別，這值得進一步的研究探索。非酒精性脂肪肝，現(xiàn)稱“代謝相關(guān)性脂肪肝病”（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）也與胰島素抵抗、2 型糖尿病、痛風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān)[31-32]。我們發(fā)現(xiàn)肝臟產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor-21,FGF21）可以調(diào)節(jié)動物的體重及代謝[33]。

脂肪組織劃分包括棕色、米色以及白色脂肪組織，其中白色脂肪組織可以產(chǎn)生能量代謝有關(guān)因子，作用于下丘腦，如瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）以及炎癥因子，目前一致認(rèn)為脂肪組織炎癥（adipose tissue inflammation）與胰島素抵抗、高血壓發(fā)生相關(guān)[34-36]。兒童或幼年動物富含棕色脂肪組織，過去一直認(rèn)為與產(chǎn)熱和減重有關(guān)，其受到中樞交感神經(jīng)的支配，GLP-1受體激動劑可通過解偶聯(lián)蛋白（UCP-1）促進棕色脂肪組織產(chǎn)熱，達(dá)到體重減輕的作用[37]。米色脂肪組織雖然在正常基礎(chǔ)情況下含有少量的UCP-1，但在運動后骨骼肌產(chǎn)生的鳶尾素（irisin）或寒冷刺激后可以誘導(dǎo)其表達(dá)增加，促進白色脂肪組織分解及棕色化，因此在代謝中具有重要意義[38]。

近年來陸續(xù)有研究表明骨骼和肌肉也屬于內(nèi)分泌器官，已發(fā)現(xiàn)多種骨骼產(chǎn)生的因子對糖代謝具有重要作用[39]，有的甚至可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)MCR4[39]，如骨骼中的骨鈣素（osteocalcin）具有促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗作用，而我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)不管是1型還是2 型糖尿病人，尤其是在酮癥酸中毒情況下血骨鈣素水平偏低，提示骨骼活動與糖代謝有著密切聯(lián)系。骨骼肌可以產(chǎn)生多種肌肉因子（myokines），如irisin 和follistatins，尤其是在運動鍛煉后表達(dá)增加，可以顯著改善糖代謝[40]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

心血管活動受到自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system）調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)廣泛分布于下丘腦、腦干、中腦、杏仁核以及皮層等區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)參與高血壓及心衰的RAAS 系統(tǒng)組分可以表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，膠質(zhì)細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)與高血壓的病理生理過程相關(guān)[41]。心血管自主神經(jīng)活動調(diào)節(jié)的相關(guān)核團包括：①參與高級活動控制的島葉（insular cortex）和內(nèi)側(cè)前額葉（medial prefrontal cortex）；②情緒狀態(tài)相關(guān)的杏仁核中央核團（central nucleus of amygdala）、終紋床核（bed nucleus of stria terminalis）；③下丘腦啟動和協(xié)調(diào)自主神經(jīng)活動、神經(jīng)內(nèi)分泌、行為反應(yīng)和壓力反應(yīng)，下丘腦在心血管活動調(diào)節(jié)意義已有大量研究證明[42]，包括ARC及PVN，其中PVN 與心血管活動調(diào)節(jié)既包括至腦干的交感神經(jīng)途徑，也包括至垂體前部與后部的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑；④中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG），與自主神經(jīng)、痛覺控制、壓力相關(guān)、侵略性、生殖相關(guān)食物行為有關(guān)；⑤腦橋臂旁Kolliker-Fuse核，傳遞內(nèi)臟感覺信息至前腦，與呼吸、循環(huán)相關(guān)；⑥內(nèi)臟感覺傳遞的孤束核（NTS）；⑦延髓中間網(wǎng)狀區(qū)域尤其是腹外側(cè)延髓（VLM），包含自主神經(jīng)的前運動神經(jīng)元，調(diào)節(jié)心血管、呼吸運動。這些核團的活動構(gòu)成機體即時的狀態(tài)，受到呼吸、睡眠覺醒、情緒狀態(tài)、注意力等影響[43]。

3 GLP-1RA和SGLT-2可以通過血腦屏障

血腦屏障（BBB）是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）正常生理狀態(tài)和代謝的動態(tài)屏障，但它也抑制某些藥物進入CNS 影響治療效果。在肥胖癥和2 型糖尿病病人中，BBB 密閉結(jié)構(gòu)是動態(tài)變化甚至受損的[44-45]，因此SGLT2i 和GLP-1RA 這兩種藥物有可能在這種情況下通過BBB，作用于下丘腦、腦干等相同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路，但是它們的控制模式可能不同[1，46]。目前的基礎(chǔ)和臨床研究表明，GLP-1RA能穿過BBB直接或間接作用于其受體，不僅可以降低血糖水平，還可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。利拉魯肽、艾塞肽和利昔那肽等GLP-1RA，已被證明通過被動擴散穿過BBB[47-49]；司美格魯肽不能直接穿過正常的BBB，但可以與血清白蛋白結(jié)合，并通過腦室壁的室管膜Tanycyte細(xì)胞攝取[50]。目前雖然SGLT-2i類藥物通過BBB直接的動力學(xué)證據(jù)尚處于研究中，但已有間接研究表明其在患有神經(jīng)疾病如癲癇、帕金森、Alzheimer、腦卒中的病人中具有神經(jīng)保護作用。

4 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）治療肥胖和2型糖尿病的神經(jīng)內(nèi)分泌靶點

人類的腸道L 細(xì)胞可自然分泌GLP-1[51]，容易被DPP-IV 降解，只有很少部分通過血液循環(huán)到達(dá)BBB，可能通過局部的迷走神經(jīng)傳入影響腦干的孤束核，釋放腦源性GLP-1，但目前對內(nèi)源性GLP-1 是否屬于激素的本質(zhì)尚存爭議[52]。KASTIN 等[53]觀察和分析了靜脈注射同位素標(biāo)記的125I-[Ser8]GLP-1在ICR小鼠腦內(nèi)流入率，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記的GLP-1 的快速流入腦實質(zhì)屬于一種被動擴散。許多研究也發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在GLP-1 或是其代謝物的表達(dá)證據(jù)，尤其是腦干和嗅球存在GLP-1 的表達(dá)，而GLP-1 受體（GLP-1r）可以在腦內(nèi)尤其是ARC 廣泛地分布[54]，表明腸源性GLP-1 可能經(jīng)被動轉(zhuǎn)運通過BBB影響攝食中樞，但作用可能不強。生理情況下，腸源性GLP-1 易被DPP-IV 降解，半衰期不足2 min，而藥理濃度的GLP-1不會完全被BBB血管內(nèi)皮細(xì)胞上的DPP-IV 降解，從而可以大量進入腦實質(zhì)，這也部分解釋了通過抑制DPP-IV 的藥物西格列汀、利格列汀等一類藥物對體重和食欲微弱影響的原因。但也有研究表明[55]，GLP-1 只有在與GLP-1r 結(jié)合時才能進入大腦:GLP-1r介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運分布在腦室周器（CVO）和下丘腦的其他部分，通過含窗孔毛細(xì)血管，和一種特殊的室管膜細(xì)胞伸長細(xì)胞（tanycyte）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運。因此GLP-1 靶向中樞核團可能存在多種機制，見圖2。

圖2 兩種降糖新藥的作用靶點比較Figure 2 Comparisons of the targets of two novel hypoglycemic medications

GLP-1進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后可以作用于與能量穩(wěn)態(tài)有關(guān)的多種核團[46，56-57]，如ARC[55]、PVN[58]、NTS[59]，影響進食、體重、產(chǎn)熱等能量平衡，而GLP-1 同時亦可影響?yīng)勝p中樞，如VTA、紋狀體、海馬等[60-62]，繼而可以影響食物的動機、成癮、偏好等行為，調(diào)節(jié)能量的攝入。近幾年，科學(xué)家們圍繞GLP-1 如何影響能量代謝的核團進行了大量研究，主要是從消化系統(tǒng)迷走神經(jīng)傳入、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)途徑，或GLP-1 通過下丘腦不完整的BBB 對下丘腦諸核團產(chǎn)生影響兩方面探討GLP-1 的機理及靶點。但目前被更多接受的觀點可能是GLP-1 通過多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[50]。GLP-1r 在ARC 激動導(dǎo)致的攝食和體重改變目前發(fā)現(xiàn)主要是通過影響POMC[55]與NPY[63]神經(jīng)元的活動，而通過膜片鉗電生理實驗發(fā)現(xiàn)GLP-1RA 可以通過受體及下游帶有TRPC5混合離子通道的谷氨酸能神經(jīng)元信號提高并興奮POMC 神經(jīng)元，同時通過帶有ATP 敏感鉀離子通道（KATP）和TRPC5 的GABA 神經(jīng)元抑制NPY神經(jīng)元的興奮性從而促進POMC 的活動[64]；也有研究提示激動支配POMC 的突觸前胞膜上的GLP-1r 可以促進POMC 的激活[65]。POMC 釋放的α-MSH 可以影響5-HT 攝食有關(guān)的信號通路調(diào)節(jié)能量攝入。有研究顯示T2D 病人下丘腦PVN 等區(qū)域的GLP-1r 表達(dá)明顯下降[66]，這提示PVN 的GLP-1 信號減弱與T2D 的病理機制相關(guān)，PVN除了接受其它代謝途徑的信號[67]，以及上級神經(jīng)元的傳入信號外[58，68]，激動PVN 的GLP-1r 可以通過增加CRH 神經(jīng)元的依賴PKA 通路途徑信號，促進GluA1 AMPA 磷酸化及神經(jīng)元胞膜的AMPA 受體表達(dá)，而PVN 的催產(chǎn)素、CRH 釋放以及交感神經(jīng)等活動可以抑制進食[69]。NTS接收消化道迷走神經(jīng)GLP-1等信號的傳入，已有實驗證明迷走神經(jīng)阻滯或是選擇性迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)損傷能減弱外周注射GLP-1 的進食效應(yīng)[70]，而通過c-Fos 表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)某些代謝信號改變?nèi)玳L期高脂飲食，可能會損害迷走神經(jīng)對GLP-1的敏感性[71]。此外，NTS 旁的室周器AP 具有不完整的BBB，高度血管化[72]，同時也表達(dá)GLP-1r，而尾端孤束核表達(dá)GLP-1，卻不表達(dá)GLP-1r，我們推測腦部孤束核處的GLP-1 可能在外周注射GLP-1 激活迷走神經(jīng)后介導(dǎo)了部分的減少進食作用，損毀這些室周器能減弱艾塞那肽誘導(dǎo)的孤束核c-Fos 表達(dá)，而迷走神經(jīng)切除并不影響最后區(qū)的c-Fos 表達(dá)[73]。此外，通過組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)脊髓的IML 存在GLP-1r，并且可受NTS 的支配，而IML 可以影響靶代謝器官如肝臟、胰腺、骨骼肌等功能活動，是GLP-1 調(diào)節(jié)代謝器官的重要神經(jīng)通路[12，74-75]。

5 SGLT-2i調(diào)節(jié)心血管交感神經(jīng)活動的神經(jīng)內(nèi)分泌靶點

SGLT-2i最早來源于蘋果樹皮提取物根皮苷，其主要靶點是SGLT-1和SGLT-2，前者主要在小腸分布，以繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運方式吸收葡萄糖，而腎臟近曲小管大量分布的SGLT-2主要負(fù)責(zé)原尿中90%葡萄糖重吸收，但根皮苷選擇性低，不良反應(yīng)較多；目前改良的SGLT-2i 主要作用于SGLT-2，和少量的SGLT-1[76]，由于不依賴于胰島素，因此可以有效的排糖和促進體重減輕。SGLT-2i 在眾多的臨床試驗中被證明能顯著改善慢性心衰和減少心血管3P-MACE事件[77]，除了滲透性利尿作用，還可能與有效改善心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)有關(guān)，如抑制交感神經(jīng)過度激活，抑制RAAS激活[78]。腎臟近曲小管的SGLT-2 表達(dá)量與機體的交感活性強度成正比，在多數(shù)肥胖和2型糖尿病病人或動物模型中，可以發(fā)現(xiàn)交感過度激活狀態(tài)，以及SGLT-2在腎近曲小管過表達(dá)[79]，這說明肥胖和2型糖尿病病人體內(nèi)存在交感過度激活狀態(tài)，而SGLT-2i 可以減少這種狀態(tài)并防止并發(fā)癥出現(xiàn)。目前對SGLT-2i作用于中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的研究不多，但也有不少數(shù)據(jù)支持這種猜測，如SGLT-2i 可以改善藥物所致癲癇發(fā)作[80]，改善中樞下丘腦等處的神經(jīng)炎癥，減輕代謝綜合征表現(xiàn)。SA-NGUANMOO等[81]同樣發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能通過改善中樞線粒體氧化應(yīng)激及胰島素信號，影響炎癥及凋亡，并且可以改善認(rèn)知功能衰退，如恢復(fù)海馬的突觸可塑性，炎癥信號、胰島素信號的改善是海馬功能改善的主要原因，促進認(rèn)知功能恢復(fù)的同時也可能通過HPA軸降低血皮質(zhì)醇的濃度，一定程度上影響代謝綜合征導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損及血壓波動[82]。也有研究提示當(dāng)將SGLT-2i 輸入老鼠的腦部后，可以明顯促進進食代償能量不足[83]，也與產(chǎn)熱神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)改變有關(guān)[84]。SGLT-2i 對心血管活動的調(diào)節(jié)具有明顯的中樞效應(yīng)，如有研究發(fā)現(xiàn)，使用魯格列凈可以改善SHRcp 大鼠的血壓節(jié)律[85]，可能機制是影響下丘腦視上核活動；而現(xiàn)有間接研究提示SGLT-2i 可以改善諸如Alzheimer、帕金森等退行性疾病，病理機制包括影響Alzheimer膽堿酯酶活性[86]，通過對接研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i也可能影響帕金森病A2A腺苷受體[87]；在這類疾病中，腦部的BBB可能因為氧化應(yīng)激等活動出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，因此SGLT-2i 在這種狀態(tài)下有極大可能性通過受損的BBB[88]。此外研究也提示SGLT-2i 可以影響腸道菌群的改變，影響腦腸軸GLP-1、Ghrelin 等激素分泌，改善代謝綜合征和心血管系統(tǒng)獲益[89]。

我們之前的研究發(fā)現(xiàn)中樞SGLT-2 可以分布于下丘腦、中腦、杏仁核、腦干等與自主神經(jīng)活動相關(guān)的區(qū)域，SGLT-2i達(dá)格列凈可以改變小鼠的血壓、心率，激活腦部c-Fos 表達(dá)[90]。SGLT-2i 具有分子小、脂溶性特點，可能通過BBB。而SGLT-2i 改善心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌機制仍不甚清楚，有待進一步研究。

6 小結(jié)

本文主要總結(jié)了2型糖尿病發(fā)病的神經(jīng)內(nèi)分泌機制，而兩種降糖新藥可以改善相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)，與傳統(tǒng)的降糖藥物不同，GLP-1RA 主要影響肥胖的中樞代謝有關(guān)的靶點，而SGLT-2i 則主要針對心血管交感神經(jīng)活動。通過介紹能量代謝與心血管活動調(diào)節(jié)，以及兩種降糖藥物的神經(jīng)內(nèi)分泌靶點，希望有助于更多靶向藥物的研發(fā)。

（利益沖突：無）