趙 梅 張以若 徐玉良 戴 映 劉萍萍 杜瀛瀛,*

1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (安徽 合肥 230032)

2.安徽濟民腫瘤醫(yī)院腫瘤科 (安徽 合肥 230032)

濾泡樹突狀細胞肉瘤(follicular dendritic cell sarcoma，F(xiàn)DCS) 是臨床上罕見的中度惡性腫瘤，起源于淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外的濾泡性樹突狀細胞，最常見的結(jié)外好發(fā)部位包括肺、肝、扁桃體和脾臟，臨床上對于其診斷較為困難。本文現(xiàn)報1例原發(fā)于肝臟，先后在結(jié)腸系膜、胸壁及盆腔多處復發(fā)的FDCS，收集其臨床表現(xiàn)、病理特征、影像學、治療過程等臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻進行整理分析，幫助提高臨床工作者對FDCS的認識。

1 病案摘要

患者，女，1958年出生，2011年1月因“上腹脹痛1日，加重2小時”急診入院，查體：貧血貌，上腹部膨隆，全腹壓痛陽性，反跳痛可疑陽性，劍突下觸及15cm×10cm巨大包塊，質(zhì)硬，固定，實驗室檢查提示血紅蛋白83g/L，CT見上腹腔巨大占位性病變，腹盆腔內(nèi)大量積液，腹穿查見不凝血。急診剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：肝臟左葉巨大腫瘤，約15cm×14cm×10cm，腫瘤內(nèi)出血，局部肝包膜破裂，邊界清，部分累及胃壁及大網(wǎng)膜，腹盆腔出血及血凝塊量約1500mL。術(shù)中病理提示：鏡下大片壞死組織、出血，大量急慢性炎細胞浸潤伴纖維組織增生，壞死組織可見可疑腫瘤細胞，后行“左半肝切除術(shù)”。術(shù)后病理提示：濾泡樹突狀細胞肉瘤(炎性假瘤樣)。術(shù)后患者未定期隨訪及治療。

2017年6月，患者因“左下腹無痛腫塊1月”再次就診，7月4日行“剖腹探查+盆腔腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中見：腫瘤位于橫結(jié)腸系膜，呈外生性生長，約15cm×10cm，表面光滑，邊界尚清。術(shù)后病理提示：(橫結(jié)腸系膜)送檢灰白卵圓結(jié)節(jié)，大小約11cm×8cm×5cm，切面灰白，質(zhì)韌，包膜完整，鏡見大量梭形細胞增生，排列呈交織束狀，車輻狀或漩渦狀，細胞有輕度異型性，可見個別大細胞，細胞核長梭形，染色質(zhì)空泡狀，部分細胞見小核仁，胞質(zhì)嗜酸性，核分裂象罕見，其間夾雜多少不等的小淋巴細胞及漿細胞，并見多灶凝固性壞死。免疫組化提示：CD21、CD23及CD35呈(+)，CD23(+/-)，LCA、Pax-5、Bcl-2、SMA、ALK1、CD20、CD3、CD5、S-100、CD1a及CD34均(-)，Ki-67(約20%～30%+)，EBER原位雜交檢測：梭形細胞(+)，提示EBV感染。結(jié)合組織學形態(tài)及免疫表型，符合濾泡樹突狀細胞肉瘤。患者考慮為肝臟FDCS術(shù)后，結(jié)腸系膜FDCS復發(fā)，術(shù)后未進行規(guī)律隨訪及治療。

2018年8月，患者再因“胸背部酸痛不適1月余”就診，8月31日行“左側(cè)胸壁腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理：(左側(cè)胸壁)包塊大小9cm×5cm×4cm，免疫組織標記提示Vim、CD21、CD23及CD35均(+)，CD1a、CD34、TTF-1、SMA、S-100、ALK1及CD30均(-)，Ki-67(約25%+)，EBER(+)，符合炎性假瘤樣濾泡狀樹突細胞腫瘤。檢測PD-1(間質(zhì)散在淋巴結(jié)細胞+)，PD-L1(28-8)(腫瘤細胞約10%+，間質(zhì)細胞5%+)，PD-L1(BP6001L)(腫瘤細胞約30%+，間質(zhì)細胞20%+)，PD-L1(E1L3N)(腫瘤細胞約20%+，間質(zhì)細胞20%+)，PD-L1(SP142)(腫瘤細胞約20%+，間質(zhì)細胞15%+)?；颊呶葱羞M一步治療及隨訪。

2020年1月6日，患者因“刺激性干咳3周，發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝包塊1周”就診我院，查體左側(cè)腹股溝可及大小約4×3cm包塊，質(zhì)韌，相關(guān)腫瘤指標提示，細胞角蛋白19片段3.80ng/mL(正常0～33.3ng/mL)，余腫瘤指標及實驗室檢驗結(jié)果均未見明顯異常。胸腹盆CT見：骨窗提示T9胸椎左側(cè)旁見團塊狀軟組織密度影，跨椎間孔生長，較大層面約3.2cm×2.6cm，盆腔內(nèi)見多發(fā)團塊狀軟組織腫塊影，邊界不清，增強后不均勻強化，較大者大小約10.2cm×6.4cm，結(jié)合既往病史考慮濾泡狀樹突細胞肉瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移(見圖1)。

圖1 2020年1月6日盆腔腫瘤CT增強片。

患者拒絕化療，考慮到腫瘤PD-L1陽性，知情同意后于2020年1月10日開始行信迪利單抗200mgQ3W免疫治療3次，2020年3月影像學提示盆腔病灶有所增大(見圖2)，療效評價SD，但患者自覺咳嗽癥狀有所好轉(zhuǎn)，與患者及患者家屬充分溝通后，再次信迪利單抗200mg免疫治療4次，PFS 2.67個月。治療過程中，患者出現(xiàn)皮疹2級，瘙癢2級，予以對癥處理后好轉(zhuǎn)，余未見不良反應。2020年6月17日，患者影像學檢查(見圖3)提示腹盆腔病灶再次進展。2020年6月25日起至2020年9月行多柔吡星脂質(zhì)體40mg d1+順鉑30mgd1-3方案化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗200mg免疫治療3次，2020年8月18日予以胸椎病灶放射治療。2020年12月復查腹盆腔CT提示盆腔病灶再次進展，目前予以盆腔病灶放射治療中。

圖2 2020年3月23日 盆腔腫瘤CT增強片。

圖3 2020年6月17日 盆腔腫瘤CT增強片。

2 討 論

自1986年 Monda等[1]首次報道FDCS以來，目前僅有200多例文獻報道此病。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定義為具有與濾泡樹突狀細胞相似的組織形態(tài)及免疫表型特征的梭形或卵圓形細胞腫瘤，并將其分為經(jīng)典型和炎性假瘤樣型，以后者更為罕見[2]。FDCS患者的發(fā)病平均年齡44歲，人群無明顯性別差異，在炎性假瘤型中女性更多見[3]。FDCS臨床常表現(xiàn)為惰性生長，進展緩慢，無明顯特異性臨床表現(xiàn)，患者通常以體表發(fā)現(xiàn)無痛性腫大包塊就診。也有研究認為，腫瘤的大小及生長方式與腫瘤發(fā)生的部位相關(guān)，例如發(fā)生在頸部淺表區(qū)域的腫瘤通常為無痛性小結(jié)節(jié)樣生長，且一般無壞死及出血[4]，而發(fā)生于腹部的腫瘤通常更大且伴有出血壞死，并浸潤?quán)徑钠鞴倩蜍浗M織[5]。FDCS的確診主要依靠病理診斷及免疫組織化學檢查，肉眼觀腫瘤包膜完整，邊界清晰，切開后呈實性結(jié)節(jié)狀，可見淡黃色或灰白色壞死[5-6]。鏡下可見FDCS細胞呈束狀、席紋狀或螺旋狀彌漫性生長，形狀呈紡錘形、卵形或梭形，胞質(zhì)豐富呈淡嗜酸性，核染色質(zhì)細而分散呈空泡狀或點狀，腫瘤細胞通常異型性不大，少數(shù)腫瘤細胞可見核分裂象，腫瘤組織中可見小淋巴細胞和大量漿細胞浸潤[7]。FDCS細胞與正常FDC免疫表型相似，特征性免疫標志物為CD21、CD23及CD35表達陽性，并通過CD31、CD34、CD1a及S-100陰性表達與肉瘤樣癌、血管肉瘤及朗格漢斯細胞肉瘤鑒別[6,8]。經(jīng)典型FDCS一般EBV表達陰性，而炎性假瘤型FDCS細胞EBV表達陽性率高達90%以上[9]，可能與CD21是EBV的受體有關(guān)。近年來，有文獻報道在FDCS病例中發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性漿細胞，認為其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，或可作為輔助FDCS診斷的標記物之一[10]。

2017年有研究在80%(4/5)的FDCS中檢測到PD-L1[11]的表達，不久前日本研究者也在10例FDCS患者中檢測到3例在所有三個PD-L1抗體克隆中均表現(xiàn)出腫瘤性PD-L1表達[12]。本例患者經(jīng)多次手術(shù)后病理均符合炎性假瘤型FDCS的經(jīng)典病理表現(xiàn)且在腫瘤細胞及間質(zhì)中均檢測到PD-L1的表達。

對于FDCS的發(fā)病機制目前尚不明確，有研究認為FDCS為淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，腫瘤的發(fā)生可能與Castleman病(CD，又稱巨大淋巴結(jié)增生、血管濾泡淋巴組織增生，是一種原因未明的反應性淋巴結(jié)病)[13]、EBV感染、自身免疫性疾病有關(guān)。FDCS通常在術(shù)前診斷困難，因其影像學缺乏特征性表現(xiàn)，超聲常表現(xiàn)為混合性回聲團，腫塊內(nèi)無明顯血流信號[14]；CT檢查多為密度不均勻的軟組織影，邊界清或不清，增強后呈不均勻強化；MRI檢查腫塊呈混雜信號影。

對于FDCS的治療目前尚無標準方案，手術(shù)治療，放、化療是其主要的治療方法。對于局部病灶的FDCS大多通過手術(shù)切除進行治療，但是對于患者是否應接受放療或化療的輔助治療目前尚存在爭議，Gounder等[15]發(fā)現(xiàn)接受輔助和(或)新輔助治療的患者的5年生存率與僅接受手術(shù)切除患者無明顯差異，但Soriano等[16]發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)聯(lián)合放化療患者的無病生存期更長。對于廣泛轉(zhuǎn)移或無法切除的FDCS的治療缺乏臨床研究，全身化療方案多參照淋巴瘤或肉瘤，有文獻報道序貫使用CHOP及DHAP方案[17](最佳療效PR)、吉西他濱聯(lián)合多西他賽[18](8周期治療后無進展)對于晚期FDCS治療有效，但由于病例少，這些結(jié)果僅具有一定的參考意義。

信迪利單抗及卡瑞麗珠單抗是一種靶向PD-1的全人源化IgG 4單克隆抗體，目前均已通過CFDA批準分別用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及的治療。鑒于免疫治療在淋巴瘤治療中取得的成功，以及此例患者病理結(jié)果PD-L1的陽性表達，我們對該患者進行了7次的信迪利單抗的免疫治療，以及3次的化療聯(lián)合卡瑞麗珠單抗的免疫治療，雖然在治療中病灶出現(xiàn)進展，但是免疫治療是對FDCS全身治療的一次新的嘗試。

綜上所述，F(xiàn)DCS在很長一段時間內(nèi)被認為是低度惡性腫瘤，但是臨床醫(yī)生通過對于已發(fā)表病例的隨訪，發(fā)現(xiàn)其復發(fā)率已經(jīng)達40%～50%，25%的患者發(fā)生肝、肺及淋巴結(jié)的復發(fā)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移，死亡率達16.7%[19]，提示了FDCS患者的定期隨訪極為重要。