冀柏宇， 郝芬林， 海江濤， 張俊生， 吳向陽(yáng)， 金 棟， 盧震輝

1 寧夏醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 銀川 750004； 2 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 昆明 650100；3 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肝膽外科， 銀川 750003

在我國(guó)，原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。外科手術(shù)是肝癌患者的首選治療方式。然而，外科術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的重要因素[1]。近年來(lái)，微創(chuàng)介入治療因其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，被肝癌患者尤其是復(fù)發(fā)性肝癌患者所接受。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)聯(lián)合局部消融被越來(lái)越多地應(yīng)用于治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者[2]。研究[2-3]顯示，TACE聯(lián)合局部消融治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌具有較好的療效。本研究對(duì)TACE聯(lián)合局部消融治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月—2020年12月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院接受TACE聯(lián)合局部消融治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往因肝癌行外科手術(shù)治療，術(shù)后影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)出現(xiàn)新的病灶，具備典型的肝癌影像學(xué)特征；(2)復(fù)發(fā)性肝癌以TACE聯(lián)合局部消融為首選治療；(3)肝內(nèi)單發(fā)病灶直徑≤5 cm，或者多發(fā)結(jié)節(jié)病灶≤3個(gè)，且每個(gè)結(jié)節(jié)病灶直徑≤3 cm；(4)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)BCLC分期C期或者D期；(2)合并有全身急性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病者；(3)消融治療前肝功能Child-Pugh C級(jí)；(4)隨訪信息不全或者失訪者。

1.2 TACE聯(lián)合局部消融治療 患者完善相關(guān)檢查后行TACE術(shù)式。采用Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺插管，行腹腔干、肝固有動(dòng)脈或其分支造影。通過(guò)造影結(jié)果明確腫瘤局部情況后，超選擇插管至腫瘤主要供血?jiǎng)用}，進(jìn)行化療藥物灌注治療，并用碘化油(用量10～20 mL)進(jìn)行栓塞，根據(jù)腫瘤局部情況行個(gè)體化治療。灌注藥物有鹽酸吡柔比星20 mg，洛鉑30 mg?；颊咴赥ACE術(shù)后2～4周行射頻消融或者微波消融。術(shù)前通過(guò)影像學(xué)檢查(B超、CT、MRI)明確病灶部位及形態(tài)，確定穿刺位點(diǎn)，制訂個(gè)體化治療計(jì)劃。術(shù)中在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺肝內(nèi)病灶，逐步進(jìn)行病灶消融術(shù)，消融后立即行CT平掃了解消融范圍是否基本覆蓋病灶。若消融范圍覆蓋不完全，則可立即再次消融。于一次消融中完成所有病灶消融。

1.3 隨訪及療效評(píng)價(jià) 局部消融治療后開(kāi)始隨訪。術(shù)后前3個(gè)月，患者每個(gè)月行肝臟增強(qiáng)CT或者M(jìn)RI。之后間隔3個(gè)月1次，1年后間隔半年1次，行上述影像學(xué)檢查。隨訪患者的總體生存時(shí)間(overall survival time, OS)。OS定義為：患者接受初次聯(lián)合治療至其死亡或隨訪截止時(shí)間(2020年10月)。隨訪過(guò)程中若局部病灶存活或者復(fù)發(fā)，可根據(jù)個(gè)體情況給予相應(yīng)治療(TACE、局部消融等)。療效評(píng)價(jià)：依據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)頒布的改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)，評(píng)價(jià)患者的近期療效(首次聯(lián)合治療術(shù)后3個(gè)月)。該標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括：完全緩解(CR)，影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)所有病灶動(dòng)脈期不增強(qiáng)，即腫瘤病灶完全壞死；部分緩解(PR)，影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)病灶部分壞死(病灶直徑縮小≥30%)，但仍有部分病灶存活；疾病進(jìn)展(PD)，影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)病灶直徑較前增大(病灶直徑增加≥20%)，或肝內(nèi)出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定(SD)，經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估后，肝內(nèi)病灶變化情況介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間，即病灶縮小程度不及部分緩解，增加程度不及疾病進(jìn)展?？傮w有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用log-rank檢驗(yàn)分析組間差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估影響外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者OS的可能危險(xiǎn)因素。單因素分析結(jié)果有意義的變量被用于多因素分析檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入47例患者，其中男33例，女14例。肝功能Child-Pugh A級(jí)29例，B級(jí)18例。單結(jié)節(jié)患者33例，多結(jié)節(jié)患者(腫瘤數(shù)目2～3個(gè))14例。

2.2 近期療效和不良反應(yīng) TACE聯(lián)合局部消融治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌47例，其中CR 33例，PR 9例，SD 3例，PD 2例，ORR為89.3%，DCR為95.7%。

47例復(fù)發(fā)性肝癌患者共行TACE 53次，局部消融67次。TACE及消融術(shù)后并發(fā)癥均為輕度不良反應(yīng)，其中TACE術(shù)后疼痛33例，惡心嘔吐29例，發(fā)熱19例；局部消融術(shù)后疼痛28例，發(fā)熱23例。予以對(duì)癥處理后均得以緩解。治療中未發(fā)生與手術(shù)直接相關(guān)的死亡事件。

2.3 生存情況 47例患者中位OS為24個(gè)月。6、12、18、24個(gè)月總生存率分別為95.70%、76.40%、63.30%、58.00%。截至研究終點(diǎn)(即隨訪截止時(shí)間)，27例患者死亡，尚有20例患者存活(圖1)。

圖1 47例復(fù)發(fā)性肝癌患者治療后生存曲線

2.4 影響患者OS的單因素和多因素分析 Kaplan-Meier單因素分析顯示外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合局部消融治療后OS與AFP≥40 ng/mL、腫瘤直徑≥3 cm、腫瘤邊界不規(guī)整和腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。與性別、年齡、PLT、ALT、AST、肝功能分級(jí)和腫瘤數(shù)目無(wú)關(guān)(P值均>0.05)(表1)。將單因素分析有意義的因素(AFP、腫瘤直徑、腫瘤邊界和腫瘤位置是否臨近危險(xiǎn)區(qū)域)導(dǎo)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示：腫瘤邊界不規(guī)整和腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)是影響外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合局部消融術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。

表1 影響患者OS的單因素分析

表2 影響患者OS的多因素分析

3 討論

對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除或者肝移植可能是最為理想的治療方式。然而復(fù)發(fā)性肝癌患者常受剩余肝臟體積、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、靜脈侵犯、基礎(chǔ)條件、個(gè)人意愿等情況的影響而難以耐受再次手術(shù)切除[4-5]。因而臨床中多采用微創(chuàng)介入的治療方式[6-7]。TACE被視為非手術(shù)治療肝癌的首選方式[8]。然而多次行TACE對(duì)患者肝功能損害較大，且TACE受腫瘤乏血供、腫瘤直徑等因素的影響[9]，單一TACE治療效果欠佳。

局部消融因具備微創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌與復(fù)發(fā)性肝癌患者的治療中。相較于外科手術(shù)，局部消融具備安全性能高、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[10-11]。但有研究[12]顯示，兩者的治療效果與腫瘤直徑存在一定的關(guān)系。就患者術(shù)后生存率而言，當(dāng)腫瘤直徑較小時(shí)(≤3 cm)，兩者在患者術(shù)后生存率方面無(wú)明顯差異；當(dāng)腫瘤直徑較大時(shí)(>3 cm)，局部消融組患者的生存率低于外科手術(shù)組。

近年來(lái)為改善肝癌患者微創(chuàng)化治療的療效，TACE聯(lián)合局部消融被越來(lái)越廣泛應(yīng)用于臨床[13-14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性肝癌患者治療后3個(gè)月ORR為89.3%，DCR為95.7%，且治療后無(wú)嚴(yán)重手術(shù)直接相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，提示對(duì)于外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者，TACE聯(lián)合局部消融治療可獲得較好的的近期療效及安全性。臨床研究[12]顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期生存率，TACE聯(lián)合消融組與手術(shù)組治療相比，其預(yù)后相近，兩組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異。Peng等[15]亦稱在患者1、3、5年生存率方面，TACE聯(lián)合消融組與再次手術(shù)組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在本研究中，47例復(fù)發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合局部消融治療后，中位OS可達(dá)到24個(gè)月，且12、24個(gè)月總生存率分別為76.40%、58.00%，與張輝等[16]的研究結(jié)果相近。提示對(duì)于接受TACE聯(lián)合局部消融治療的外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者，該治療方式可獲得較好的生存率。

本研究顯示腫瘤邊界不規(guī)整和腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)是影響外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者TACE聯(lián)合局部消融術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，腫瘤邊界不規(guī)整，腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)的患者，治療后生存率較低。當(dāng)腫瘤位置臨近大血管時(shí)，因管內(nèi)血液對(duì)管壁的快速?zèng)_刷作用，即所謂的“熱沉效應(yīng)”，導(dǎo)致消融過(guò)程熱量損減，使得消融效果降低，可能導(dǎo)致腫瘤消融不完全從而影響預(yù)后。當(dāng)腫瘤位置臨近空腔臟器時(shí)，消融過(guò)程可能因注意保護(hù)臟器而折損消融效果，且術(shù)前腫瘤可能已經(jīng)對(duì)臨近臟器產(chǎn)生微浸潤(rùn)現(xiàn)象[17]，從而影響治療效果及預(yù)后。

腫瘤邊界不規(guī)整常由于癌組織的樹(shù)突狀生長(zhǎng)或者癌細(xì)胞的不規(guī)則浸潤(rùn)引起[18]，使得病灶更容易臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)，且消融過(guò)程受到局部汽化的影響，可能導(dǎo)致消融范圍不能完全覆蓋病灶，從而引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，對(duì)患者的預(yù)后造成影響。因此對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌需要個(gè)體化治療，在適宜情況下可聯(lián)合其他治療方式，以期延長(zhǎng)患者的生存期。

付元等[19]探討了TACE聯(lián)合射頻消融及索拉非尼在外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌患者中的治療效果。結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組(TACE聯(lián)合射頻消融組)，治療組(TACE聯(lián)合射頻消融及口服索拉非尼)可明顯延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間。然而在1、2、3年生存率方面，盡管治療組均高于對(duì)照組，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，如何選用適合的治療方式以求最大程度延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性肝癌患者的生存，是臨床研究需要突破的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。就本研究而言，在合并有危險(xiǎn)因素的情形下(腫瘤邊界不完整或腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域)，局部消融過(guò)程可能存在“盲區(qū)”或“遺漏區(qū)”，對(duì)于此類患者是否可以聯(lián)合一些其他的治療手段，如靶向治療等，進(jìn)而降低局部復(fù)發(fā)率，目前尚未有這方面的研究。

綜上所述，TACE聯(lián)合局部消融治療外科術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌安全可靠，可以成為此類患者的一種治療方式。本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊界不完整和腫瘤位置臨近危險(xiǎn)區(qū)域(大血管、空腔臟器等)是影響患者聯(lián)合治療術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素。對(duì)于合并有此類危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)后應(yīng)密切隨訪。本研究不足之處在于此研究為單一中心回顧性研究，納入患者數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，且分析的危險(xiǎn)因素較少，結(jié)果可能存在一定偏倚。仍需多中心大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：冀柏宇負(fù)責(zé)資料收集，數(shù)據(jù)分析及文章撰寫；郝芬林、海江濤、張俊生、吳向陽(yáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，研究指導(dǎo)，審校并最終定稿；金棟、盧震輝負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章撰寫。