王佳音， 周洪雨， 李庭紅， 趙 蕾， 徐佰國(guó)， 尹偉利， 王 芳，梁 靜， 經(jīng) 翔， 向慧玲

1 天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院, 天津 300170； 2 天津市第三中心醫(yī)院， 天津市重癥疾病體外生命支持 重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心， 天津市肝膽疾病研究所 a.超聲科，b.消化(肝病)科， 天津 300170

食管胃底靜脈曲張(esophageal gastric varices，EGV)是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者常見(jiàn)癥狀之一，而曲張靜脈破裂出血的患者6周病死率仍高達(dá)20%左右[1]。因此，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)食管胃底靜脈曲張(high risk esophageal gastric varices，HREGV)，對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義。多家指南[2-4]推薦肝硬化患者定期應(yīng)接受胃鏡檢查，以篩查有無(wú)靜脈曲張以及判斷靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)。但因胃鏡檢查的侵入性和痛苦，患者的耐受性及依從性較差。隨著檢測(cè)設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)并早期識(shí)別HREGV成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。二維超聲剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)與組織硬度相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化患者是否存在靜脈曲張有一定臨床價(jià)值，但對(duì)HREGV的診斷價(jià)值有限[5]。SWE受頻散斜率影響，有研究[6-8]表明，剪切波頻散成像(shear-wave dispersion，SWD)與組織炎癥壞死相關(guān)，可用于評(píng)估組織的黏度，但在預(yù)測(cè)肝硬化患者HREGV中未見(jiàn)報(bào)道，因此本研究在代償期肝硬化患者中檢測(cè)肝SWD/SWE，并探討其預(yù)測(cè)HREGV的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年2月—2021年2月在天津市第三中心醫(yī)院就診的各種病因接受胃鏡檢查的代償期肝硬化患者。同時(shí)排除：(1)入組時(shí)及既往存在消化道出血者；(2)入組時(shí)及既往出現(xiàn)腹水者；(3)入組時(shí)及既往出現(xiàn)II級(jí)以上肝性腦病、膿毒癥及肝腎綜合征者；(4)既往接受過(guò)內(nèi)鏡治療、脾切除手術(shù)及經(jīng)頸靜脈門(mén)腔靜脈分流術(shù)(TIPS)者；(5)入組時(shí)診斷肝臟惡性腫瘤者。

代償期肝硬化診斷依據(jù)《肝硬化診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)組織學(xué)符合肝硬化診斷；(2)內(nèi)鏡顯示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門(mén)靜脈高壓；(3)B超、肝臟硬度測(cè)定(LSM)或CT等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門(mén)靜脈高壓特征；(4)無(wú)組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查者，需符合以下4條中2條，①PLT<100×109/L，無(wú)其他原因可以解釋?zhuān)虎谘灏椎鞍?35 g/L，排除營(yíng)養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因；③INR>1.3或PT延長(zhǎng)；④AST/PLT比率指數(shù)(APRI)>2。出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征任何一種并發(fā)癥即為失代償期。

1.2 腹部超聲檢測(cè)肝SWD/SWE 由1名具備10年以上超聲操作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生在不知患者其他檢查及化驗(yàn)結(jié)果的情況下使用彩色超聲儀(Aplio i800, Canon Medical Systems, Tochigi, Japan)進(jìn)行常規(guī)腹部超聲及肝臟的SWE/SWD檢查。探頭為3.5 MHz，凸振。SWE/SWD操作方法：受試者禁食6 h，平臥位，右臂最大程度外展，置于頭頂，探頭垂直于肝表面，在右葉尋找最佳肋間窗并避開(kāi)大的血管及膽道，訓(xùn)練受試者輕輕屏住呼吸，超聲系統(tǒng)顯示雙視圖，冷卻5 s后切換到四視圖模式，包括剪切波速度或剪切波彈性(速度圖)、剪切波到達(dá)時(shí)間輪廓(傳播圖)、超聲圖像和剪切波頻散斜率圖；3 cm×3 cm大小的取樣框放在肝被膜下1 cm，1 cm大小的圓形測(cè)量區(qū)域(ROI)放置取樣框內(nèi)，得到以kPa測(cè)量的硬度和以m·s-1·kHz-1測(cè)量的頻散斜率。所有操作按照佳能操作手冊(cè)完成。以上所有檢查，測(cè)量5次，取平均值(圖1)。

注：包括剪切波速度圖、剪切波到達(dá)時(shí)間輪廓(傳播圖)、超聲圖像、剪切 波頻散斜率圖。

1.3 胃鏡檢查 所有患者空腹接受常規(guī)胃鏡(GIF-Q260J,Olympus,日本)檢查，檢查結(jié)果由同1名具備20年以上操作經(jīng)驗(yàn)的胃鏡醫(yī)師完成胃鏡統(tǒng)一閱片，判斷有無(wú)食管胃靜脈曲張，并根據(jù)LDRf[2]分型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估食管胃靜脈曲張的部位、直徑以及風(fēng)險(xiǎn)程度等。根據(jù)AASLD[3]標(biāo)準(zhǔn)，直徑≥5 mm的靜脈曲張或紅色癥(+)的靜脈曲張或任何失代償性的小靜脈曲張被定義為HREGV。不符合以上情況的歸為非高風(fēng)險(xiǎn)食管胃靜脈曲張(NHREGV)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 本研究共收集各種病因肝硬化并接受胃鏡檢查患者235例，其中同期接受SWD/SWE檢查患者171例，排除既往消化道出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征及膿毒血癥；既往接受內(nèi)鏡治療、脾切除手術(shù)治療、TIPS及肝臟惡性腫瘤患者123例，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的代償期肝硬化患者58例。其中，NHREGV組36例，HREGV組22例，平均(53.48±10.91)歲，男35例，女23例。乙型肝炎肝硬化39例，丙型肝炎肝硬化7例，酒精性肝硬化5例，其他原因肝硬化7例。HREGV組與NHREGV組相比，SWD、病因、脾臟直徑、門(mén)靜脈直徑、TBil差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。肝臟SWE離散度較大，中位數(shù)9.45 kPa，HREGV組與NHREGV組的SWE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.223)。兩組其余相關(guān)臨床基線(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 NHREGV組與HREGV組一般資料比較

2.2 肝硬化HREGV無(wú)創(chuàng)指標(biāo)的logistic分析 將文中涉及到的指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，病因、SWD、脾臟直徑、門(mén)靜脈直徑差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(此處P值放寬至0.1)，將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)進(jìn)行二元logistic回歸分析，顯示，SWD為代償期肝硬化患者出現(xiàn)HREGV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，SWD每增加1 m·s-1·kHz-1，發(fā)生HREGV的概率增加67%(表2)

表2 代償期肝硬化患者HREGV無(wú)創(chuàng)指標(biāo)的logistic分析

2.3 肝臟SWE及SWD對(duì)HREGV的診斷效能 繪制ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)肝臟SWD與SWE在診斷代償期肝硬化患者HREGV的效能，結(jié)果顯示在代償期肝硬化患者中，SWD診斷HREGV的曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.786，最佳臨界值為15.35 m·s-1·kHz-1，特異度80.56%，敏感度81.82%；SWE診斷HREGV的AUC為0.596，特異度52.78%，敏感度68.18%，最佳臨界值為9.25 kPa(表3，圖2)。

圖2 肝臟SWE/SWD診斷代償期肝硬化患者HREGV的ROC曲線(xiàn)

表3 肝臟SWD/SWE診斷代償期肝硬化患者HREGV的ROC分析

3 討論

約50%的肝硬化患者存在食管胃靜脈曲張，5%～15%肝硬化患者合并食管胃底靜脈曲張破裂出血，一旦發(fā)生，常危及患者生命。基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度、靜脈曲張的大小和紅色征是食管胃底靜脈曲張破裂出血的主要危險(xiǎn)因素。內(nèi)鏡是判斷曲張靜脈大小和出血風(fēng)險(xiǎn)最直觀的檢查手段，被認(rèn)為是診斷靜脈曲張尤其是高出血風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10-11]。但內(nèi)鏡檢查的侵入性及不舒適性，被患者接受程度低，尤其是無(wú)任何癥狀的代償期肝硬化患者，往往導(dǎo)致干預(yù)治療延后，甚至出現(xiàn)上消化道出血等急診，因此無(wú)創(chuàng)診斷肝硬化患者靜脈曲張?jiān)絹?lái)越受到重視。

無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝硬化患者靜脈曲張的研究主要圍繞血小板、超聲、CT、核磁、仿真肝靜脈壓力梯度技術(shù)[12-16]等。血小板減少是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)，它與門(mén)靜脈壓力和EGV的存在有一定關(guān)系，但是，單獨(dú)使用血小板來(lái)診斷或排除EGV不夠準(zhǔn)確。聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)與其他非侵入性檢查如肝硬度、脾臟大小和直徑計(jì)算肝硬度脾/血小板評(píng)分、血小板/脾比、可以提高無(wú)創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的價(jià)值，但在預(yù)測(cè)是否存在EGV方面的準(zhǔn)確性有限，AUC為0.71～0.84[17]。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)，單獨(dú)或結(jié)合血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小，具有較好的臨床顯性門(mén)靜脈高壓診斷效能，可用于無(wú)創(chuàng)診斷肝硬化食管胃靜脈曲張，并已被寫(xiě)入Baveno共識(shí)[1]和中國(guó)共識(shí)[18]，但TE容易受到ALT、肥胖、肋間隙窄及腹水等影響。MRI、虛擬肝靜脈壓力梯度等技術(shù)程序比較復(fù)雜、并且價(jià)格較為昂貴[16,19]，基層醫(yī)院難以完成。

SWE是將彈性成像集成到常規(guī)超聲圖像中，具有可視、取樣面積大，不受腹水、肋間隙、肥胖等因素影響的優(yōu)點(diǎn)，可同時(shí)完成肝硬化患者常規(guī)肝脾形態(tài)結(jié)構(gòu)、血流及占位病變檢查，同時(shí)實(shí)現(xiàn)肝臟硬度檢查，評(píng)估肝纖維化程度，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者病情的“一站式”評(píng)估[20]，避免TE的重復(fù)檢查，臨床適用性較高。SWE通過(guò)對(duì)肝硬度的測(cè)量對(duì)是否存在靜脈曲張有很好的診斷效能，但對(duì)HREGV診斷價(jià)值有限[5]。SWE測(cè)定是假設(shè)所檢測(cè)的組織是一個(gè)純彈性體，在完全彈性組織中，無(wú)論剪切波頻率如何，剪切波速度都是恒定的，然而，在黏彈性組織中，剪切波速度隨頻散而變化。研究[6,21-24]表明，SWE獲得的頻散斜率與肝臟壞死性炎癥活動(dòng)有關(guān)，小葉炎癥活動(dòng)程度是剪切波頻散斜率的唯一決定因素。也有文獻(xiàn)[25]報(bào)道用SWE診斷中重度肝纖維化的最佳閾值為剪切波頻率依賴(lài)性。肝硬化是一個(gè)炎癥壞死不斷發(fā)展的過(guò)程，肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病和急性肝炎已被報(bào)道增加肝黏度，因此通過(guò)評(píng)估肝臟的彈性和黏度，即黏彈性特性，可以獲得對(duì)肝硬度更準(zhǔn)確的評(píng)估。

SWD在診斷肝硬化HREGV中的價(jià)值國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，代償期肝硬化患者肝臟SWD平均(15.17±2.45) m·s-1·kHz-1，其中HREGV組肝臟SWD顯著高于NHREGV組；logistic回歸分析顯示，SWD為代償期肝硬化患者發(fā)生HREGV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SWD診斷HREGV的AUC為0.786，診斷價(jià)值中等。已知代償期肝硬化患者靜脈曲張程度與肝硬化程度相關(guān)，本研究的結(jié)果支持SWD與肝纖維化相關(guān)的觀點(diǎn)[26]，提示SWD可以用于預(yù)測(cè)代償期肝硬化患者靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)程度。本組患者肝臟SWE離散度較大，對(duì)診斷HREGV無(wú)價(jià)值，AUC為0.596，與以往研究結(jié)果不一致[26-29]。文獻(xiàn)[20,30]報(bào)道不同超聲的檢查方法和所用參數(shù)各不相同，結(jié)果存在差異。一項(xiàng)Meta分析[31]顯示超聲SWE對(duì)肝纖維化嚴(yán)重程度的診斷準(zhǔn)確性較高，但對(duì)門(mén)靜脈高壓和食管靜脈曲張嚴(yán)重程度的診斷準(zhǔn)確性中等，與本文的結(jié)果較類(lèi)似。另外，指南中明確指出對(duì)于ALT升高的SWE對(duì)纖維化的診斷效能較低。本研究人群中ALT、AST及TBil有部分超過(guò)正常值可能導(dǎo)致本組SWE離散度較大。SWD因考慮了炎癥壞死因素，結(jié)果相對(duì)SWE更加穩(wěn)定，可能更能真實(shí)反映伴有炎癥肝臟的纖維化程度。同時(shí)當(dāng)門(mén)靜脈壓力梯度超過(guò)10～12 mmHg時(shí)，肝臟硬度與門(mén)靜脈高壓之間的相關(guān)性顯著降低[32]，這與在門(mén)靜脈高壓進(jìn)展過(guò)程中，血管活性因子、自發(fā)分流通道形成、門(mén)靜脈血栓形成等肝外因素對(duì)門(mén)靜脈壓力影響所占比例越來(lái)越大，導(dǎo)致靜脈曲張的出現(xiàn)和加重與肝臟本身硬化程度的相關(guān)性降低有關(guān)，這也可能是SWE在預(yù)測(cè)HREGV中價(jià)值不大的原因。

本研究探討了SWD在預(yù)測(cè)代償期肝硬化患者HREGV中的臨床價(jià)值，為無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝硬化患者靜脈曲張程度提供了一種新的思路，值得擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。 但本研究有以下不足：首先，樣本數(shù)較少；其次，涉及肝硬化病因較多，以病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎)為主，酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝所致肝硬化樣本量較少，不同病因肝硬化發(fā)展過(guò)程中炎癥表現(xiàn)及脂肪變程度不同，需進(jìn)一步開(kāi)展單一病因肝SWD與HREGV的關(guān)系研究以得出不同病因預(yù)測(cè)HREGV的界值；第三，本研究?jī)H在佳能Aplio i800超聲設(shè)備中進(jìn)行，結(jié)果僅能適用于本型號(hào)超聲，不能推廣到其他超聲設(shè)備。

總之，本研究首次證實(shí)佳能Aplio i800超聲的SWD可以在一定程度上預(yù)測(cè)代償期肝硬化患者高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張的存在，有望為臨床醫(yī)師判斷代償期肝硬化患者是否存在HREGV提供一種簡(jiǎn)單的初篩工具，但尚不足以替代胃鏡。

倫理學(xué)聲明：本研究于2019年12月27日經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為IRB2019-022-02，所有患者都簽訂了知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王佳音負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)分析及論文寫(xiě)作；周洪雨、趙蕾負(fù)責(zé)對(duì)文章內(nèi)容進(jìn)行批判性審閱；徐佰國(guó)參與文章統(tǒng)計(jì)分析；李庭紅、尹偉利、王芳、梁靜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，對(duì)文章內(nèi)容進(jìn)行批判性審閱；經(jīng)翔負(fù)責(zé)本研究設(shè)計(jì)及實(shí)施研究；向慧玲負(fù)責(zé)本研究設(shè)計(jì)及論文審核。