李思柔， 周元龍， 劉珂良， 梁志波， 李靖華

河北大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 河北 保定 071000

根據(jù)全球惡性腫瘤狀況報(bào)告(GLOBOCAN 2018)顯示，全球肝癌新發(fā)病例84.1萬(wàn)例，位居惡性腫瘤發(fā)病譜的第6位，而我國(guó)新發(fā)病例數(shù)達(dá)到全球肝癌發(fā)病的46.6%[1]，其病死率在我國(guó)惡性腫瘤中已位居第2位[2]。其中，肝細(xì)胞癌(HCC)是全世界最高發(fā)的肝癌類型，占原發(fā)性肝癌總數(shù)的75.0%～90.0%[3]。手術(shù)治療是目前治療肝癌公認(rèn)的首選方式，但是絕大多數(shù)患者就診時(shí)往往已屬于中晚期，已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[4]。所以，轉(zhuǎn)化治療就顯得尤其重要，以下就本院近期收治的1例巨塊型肝癌進(jìn)行介紹。

1 病例資料

患者男性，51歲，主因“間斷右上腹不適1個(gè)月余”于2021年3月15日入本院，既往“高血壓”病史3年余，血壓最高達(dá)170/100 mmHg，平素規(guī)律口服“吲達(dá)帕胺片2.5 mg，1次/d”，自訴血壓控制可；入院后完善HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢查：HBsAg 17.156 IU/mL，抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 310.24 COI。HBV DNA載量6×104IU/mL，AFP 15 941 ng/mL，BMI 25.79 kg/m2，ECOG PS評(píng)分為1分，Child -Pugh A 級(jí)。吲哚菁綠15 min滯留率7.5%。上腹部CT平掃+增強(qiáng)+血管成像(2021年3月27日)示：肝內(nèi)膽管無(wú)擴(kuò)張，肝內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)類圓形不均勻強(qiáng)化影，呈快進(jìn)快出，較大者位于右葉，最大層面約15.2 cm×12.8 cm。上腹部核磁平掃+增強(qiáng)(2021年3月20日)示：肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)類圓形混雜T1混雜T2信號(hào)，較大者最大徑線層面范圍約15.5 cm×14.3 cm，DWI呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化；肝左葉可見(jiàn)片狀長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶內(nèi)可見(jiàn)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期與肝臟呈等密度；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期肝左葉可見(jiàn)多發(fā)片狀明顯強(qiáng)化區(qū)，門靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度下降。結(jié)合相關(guān)影像學(xué)檢查及AFP水平，臨床考慮為HCC。根據(jù)中國(guó)肝癌分期方案，考慮為CNLCⅡb期，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]指出：對(duì)于CNLCⅡb期肝癌患者,在多數(shù)情況下手術(shù)切除療效并不優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)等非手術(shù)治療。但如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者,或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶,即使腫瘤數(shù)目>3個(gè),手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，因此也推薦手術(shù)切除，但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評(píng)估?；颊吣[瘤體積較大，考慮術(shù)后殘余肝臟體積不足，肝衰竭可能性較高，暫無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，綜合考慮后決定行靶向+免疫轉(zhuǎn)化治療。經(jīng)過(guò)3個(gè)周期靶向(索拉非尼0.4 g，2次/d轉(zhuǎn)為瑞戈非尼80 mg，1次/d)+免疫(注射用卡瑞利珠單抗200 mg)治療及抗病毒(恩替卡韋分散片0.5 mg，1次/d)治療后，患者腫瘤明顯縮小，由腫瘤手術(shù)不可切除成功轉(zhuǎn)化為可切除，轉(zhuǎn)化治療前后增強(qiáng)核磁對(duì)比詳見(jiàn)圖1。復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物：抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 277.29 COI，HBsAg陰轉(zhuǎn)。HBV DNA<100 IU/mL，AFP 15.98 ng/mL。肝膽CT平掃+增強(qiáng)+血管成像(2021年7月4日)示：肝內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)類圓形低密度，較大者位于右葉，最大層面約9.4 cm×7.2 cm，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯。上腹部核磁平掃+增強(qiáng)(2021年6月15日)示：肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)類圓形混雜T1混雜T2信號(hào)，較大者最大徑線層面范圍約9.7 cm×7.7 cm，DWI呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化；肝左葉可見(jiàn)片狀長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶內(nèi)可見(jiàn)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期呈不均勻低信號(hào)；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期肝左葉可見(jiàn)多發(fā)片狀明顯強(qiáng)化區(qū)，門靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度下降。停用靶向+免疫治療4周后，完善術(shù)前相關(guān)檢查，無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌，于2021年7月13日在全麻下行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)：腹腔未見(jiàn)明顯腹水，膽囊與周圍網(wǎng)膜無(wú)明顯粘連，肝臟未見(jiàn)明顯硬化改變，腫瘤位于肝臟Ⅵ、Ⅶ段間，大小約9.0 cm，邊界尚清，局部突起于肝表面，質(zhì)硬，腫瘤被膜完整無(wú)破潰，膽囊床內(nèi)偏右側(cè)可觸及一質(zhì)硬結(jié)節(jié)，大小約2.5 cm。肝十二指腸韌帶及十二指腸球后無(wú)明顯腫大淋巴結(jié)，腹部、盆腔、腸系膜根部未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)及占位病變，胃、小腸及結(jié)腸未見(jiàn)明確占位。根據(jù)術(shù)前影像及術(shù)中所見(jiàn)考慮肝癌，遂行肝臟Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段切除術(shù)。解剖標(biāo)本可見(jiàn)腫瘤內(nèi)部呈干酪樣壞死表現(xiàn)(圖2)。術(shù)后患者恢復(fù)可，順利出院。術(shù)后病理示：Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段肝組織內(nèi)見(jiàn)直徑約9 cm區(qū)域廣泛凝固性壞死伴纖維組織增生、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及較多吞噬色素的組織細(xì)胞，可見(jiàn)一直徑約2.2 cm區(qū)域，鏡下為中分化HCC伴大片壞死、纖維組織增生及炎細(xì)胞浸潤(rùn)、多核巨細(xì)胞反應(yīng)，殘存腫瘤鏡下最大直徑約1.3 cm，未見(jiàn)明確微血管侵犯(MVI=0)及脈管內(nèi)瘤栓，腫瘤未侵及肝被膜，結(jié)合病史符合治療后改變；切緣未見(jiàn)癌。慢性膽囊炎，斷端未見(jiàn)癌。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，定期返院繼續(xù)結(jié)合術(shù)后免疫治療，每次入院均完善AFP相關(guān)化驗(yàn)，結(jié)果均在正常范圍內(nèi)且水平較低(圖3)。

注：a，轉(zhuǎn)化治療前增強(qiáng)核磁橫斷面腫瘤表現(xiàn)；b，轉(zhuǎn)化治療前增強(qiáng)核磁冠狀面腫瘤表現(xiàn)；c，轉(zhuǎn)化治療后增強(qiáng)核磁橫斷面腫瘤表現(xiàn)；d，轉(zhuǎn)化治療后增強(qiáng)核磁冠狀面腫瘤表現(xiàn)。

注：a，術(shù)中切除的肝癌腫瘤標(biāo)本；b，腫瘤標(biāo)本切開(kāi)進(jìn)行肉眼觀察。

圖3 AFP水平變化折線圖

2 討論

HCC的高病死率與其確診時(shí)已處于腫瘤晚期密不可分，其治療方式自然就會(huì)比較局限[6-7]。對(duì)于一些不可切除的肝段局限型HCC患者，可采取轉(zhuǎn)化治療來(lái)達(dá)到腫瘤降期從而實(shí)現(xiàn)R0切除的目標(biāo)。有研究[5,7-8]表明，轉(zhuǎn)化治療使腫瘤從不可切除達(dá)到可切除的成功率在不斷提高，不可切除包括外科學(xué)上不可切除和腫瘤學(xué)(生物學(xué))不可切除，前者包括患者全身情況不能耐受手術(shù)、肝功能不能耐受、剩余肝體積不足等，后者指的是技術(shù)可切除，但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效。本例患者考慮到其術(shù)后殘余肝臟體積不足，手術(shù)切除并非首選，故先行轉(zhuǎn)化治療。晚期HCC轉(zhuǎn)化治療的具體策略包括系統(tǒng)治療、局部治療及對(duì)癥支持治療等，具體手段包括肝移植、TACE、肝動(dòng)脈灌注化療、立體定向放射治療、同步放化療、經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及各種治療的聯(lián)合應(yīng)用[5,8-10]。有文獻(xiàn)[10]表明，采用經(jīng)動(dòng)脈栓塞、TACE、經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞等局部治療可以有效改善患者的總生存率，但本例患者并未采取相關(guān)局部治療，其原因在于：(1)患者靶向+免疫聯(lián)合治療效果顯著，第二次入院后擬靶向+免疫聯(lián)合TACE綜合治療，入院后查AFP 399.90 ng/mL，CT提示肝右葉占位11.8 cm×8.3 cm，考慮單純靶向+免疫聯(lián)合治療效果顯著；(2)動(dòng)脈栓塞、TACE等局部栓塞治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥是栓塞后綜合征，也包括肝功能失代償、感染、肺栓塞等[10]，考慮局部治療相關(guān)并發(fā)癥及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)大；(3)TACE與靶向藥物聯(lián)合使用可能有用，但缺乏明確的證據(jù)[11-13]。結(jié)合上述三點(diǎn)理由，未采取TACE局部治療，繼續(xù)應(yīng)用靶向+免疫聯(lián)合治療觀察效果?；颊呖诜卓鼓[瘤血管生成劑索拉非尼0.4 g，2次/d后出現(xiàn)間斷發(fā)熱，熱峰在37.8 ℃～38.3 ℃，停用索拉非尼后監(jiān)測(cè)患者體溫正常，后再次試用索拉非尼0.4 g，2次/d，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，考慮與應(yīng)用索拉非尼相關(guān)，予以停用一線藥物索拉非尼并改為二線藥物瑞戈非尼80 mg，1次/d靶向治療，患者應(yīng)用瑞戈非尼期間無(wú)明顯不良反應(yīng)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[14-15]顯示，單一靶向治療效果與聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑相比，后者具有病灶緩解率、疾病控制率高等優(yōu)勢(shì)，綜合考慮后排除免疫相關(guān)禁忌，聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑治療。經(jīng)過(guò)3個(gè)周期的靶向+免疫聯(lián)合治療，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[16-17]，評(píng)價(jià)療效為部分緩解，患者腫瘤明顯減小，有文獻(xiàn)[18]指出，停藥4周后行手術(shù)治療其時(shí)機(jī)合適，遂該患者選擇了此手術(shù)時(shí)機(jī)，停藥4周后于2021年7月13日成功行手術(shù)治療?！陡伟┺D(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)(2021版)》[8]指出：HBV 相關(guān)肝癌患者術(shù)前若HBV DNA陽(yáng)性，無(wú)論血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平是否升高，建議先予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后方可手術(shù)切除，以提高手術(shù)安全性并減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。本例患者采取靶向+免疫聯(lián)合治療的同時(shí)，積極抗病毒治療，術(shù)前復(fù)查HBV血清學(xué)標(biāo)志物提示HBsAg陰轉(zhuǎn)，已經(jīng)達(dá)到了使手術(shù)相對(duì)安全的標(biāo)準(zhǔn)?；颊咝g(shù)后繼續(xù)于本院應(yīng)用靶向+免疫聯(lián)合治療，目前復(fù)查相關(guān)影像學(xué)檢查及AFP濃度未見(jiàn)明確復(fù)發(fā)跡象。

近幾年，越來(lái)越多的靶向+免疫聯(lián)合治療使不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療取得了很大進(jìn)展[19-21]。轉(zhuǎn)化治療衍生于新輔助治療，目前已成為全球臨床工作者與科研工作者的研究焦點(diǎn)[22]，但肝癌轉(zhuǎn)化治療的具體轉(zhuǎn)化率仍然缺乏相關(guān)證據(jù)支持，僅有少量肝癌轉(zhuǎn)化治療的個(gè)案報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)雜談。隨著治療手段的不斷增多，越來(lái)越豐富的轉(zhuǎn)化治療技術(shù)手段將推動(dòng)中晚期肝癌從姑息向以根治為目的治療的轉(zhuǎn)化。趙明等[23]認(rèn)為，轉(zhuǎn)化治療不一定僅限于臨床分期下降，而是通過(guò)某種治療方式的干預(yù)使得疾病轉(zhuǎn)變?yōu)楦佑欣诟纳祁A(yù)后的治療方式的運(yùn)用，從而顯著改善患者生存預(yù)后。

本例患者靶向+免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療后成功施行手術(shù)治療，術(shù)后半年定期復(fù)查，恢復(fù)良好。轉(zhuǎn)化治療是目前針對(duì)中晚期腫瘤患者的一套全新方案，越來(lái)越多的醫(yī)生在進(jìn)行不斷地嘗試，相信在不久的未來(lái)，轉(zhuǎn)化治療一定會(huì)得到臨床廣泛開(kāi)展。不過(guò)值得注意的是，針對(duì)轉(zhuǎn)化治療后如何選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，目前尚缺乏大量的臨床研究，亟需進(jìn)一步解決。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告患者已簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李思柔負(fù)責(zé)查找閱讀及總結(jié)文獻(xiàn)，分析資料，撰寫論文; 周元龍、劉珂良、梁志波負(fù)責(zé)收集病例資料以及指導(dǎo)論文撰寫; 李靖華負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。