葉曉燕 柯軍 鄒米莎 盧潤(rùn)潮 付鋼 劉小慧 龔明濤 馬正新

1 碳酸氫鹽濃縮液質(zhì)量控制的難點(diǎn)

透析患者每周暴露于超過(guò)360 L 的透析液中，其中部分污染物能夠通過(guò)透析器膜進(jìn)入血液，造成潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)。分子量（MW）＜1 000 的小分子污染物可經(jīng)反向彌散的方式穿過(guò)所有類(lèi)型的透析膜入血；細(xì)菌、真菌和藻類(lèi)等完整細(xì)胞不能穿透析膜，但透析器封裝問(wèn)題導(dǎo)致的微泄漏或透析器的復(fù)用有可能造成透析膜的損壞，此時(shí)，這些細(xì)菌的衍生物，如內(nèi)毒素、分泌性毒素的片段等高分子量污染物可經(jīng)反向?yàn)V過(guò)入血［1?3］。在透析剛起步的20 世紀(jì)60年代，人們還未認(rèn)識(shí)到這些污染物的危害。直到20 世紀(jì)70年代初，人們發(fā)現(xiàn)血液透析過(guò)程中患者暫時(shí)性的菌血癥或熱原反應(yīng)與透析液中的革蘭氏陰性細(xì)菌數(shù)量過(guò)多及內(nèi)毒素水平過(guò)高有關(guān)［4?9］。

透析液由透析濃縮A 液，碳酸氫鹽濃縮液（簡(jiǎn)稱(chēng)B 液），及透析用水按一定比例混合制得。過(guò)去，臨床使用的B 液主要有兩種來(lái)源：透析濃縮B干粉和透析濃縮B 液。

透析濃縮B 干粉的體積小，價(jià)格便宜，運(yùn)輸及儲(chǔ)存方便，保質(zhì)期可達(dá)2 到3年，最大的缺點(diǎn)是臨床使用不方便。技師需要將透析濃縮B 干粉按照說(shuō)明配制成B 液，而制備和存儲(chǔ)B 液過(guò)程易受到微生物的污染。如B 液儲(chǔ)存罐中的細(xì)菌從10 CFU/mL 增長(zhǎng)到100 CFU/mL 僅需兩天［10］。見(jiàn)圖1。

圖1 透析中心手動(dòng)配制B 液在儲(chǔ)存罐中的微生物污染Figure 1 Microbial contamination in the storage tank of the manually prepared solution B in the dialysis center

透析濃縮B 相較于在臨床進(jìn)行手工配制，工廠的生產(chǎn)條件更可靠，且有更完備的質(zhì)控體系。工廠預(yù)制的B 液污染程度低，質(zhì)量較好，因此目前在我國(guó)使用更廣泛。但相較于B 干粉，B 液更重，體積更大，一次治療需要約6 kg 的濃縮B 液，僅相當(dāng)于500 g 的濃縮干粉。而且，B 液通常需要在10℃以上保存（冬季國(guó)內(nèi)北部大部區(qū)域都難以達(dá)到），且保質(zhì)期通常只有1年。因此，B 液的臨床使用，儲(chǔ)存和流轉(zhuǎn)都極為不便。

2 聯(lián)機(jī)B 干粉的特點(diǎn)及其發(fā)展歷史

在線使用聯(lián)機(jī)B 干粉（簡(jiǎn)稱(chēng)：聯(lián)機(jī)B 干粉），見(jiàn)圖2。其是一種在線聯(lián)機(jī)的透析濃縮B 液生成裝置，產(chǎn)品本身是干粉形式，儲(chǔ)運(yùn)更加便利且細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)更低，尤其適合于超純透析液的制備。其幾分鐘內(nèi)即可配合透析機(jī)持續(xù)自動(dòng)生成濃縮B液，極大減少透析中心護(hù)士、技工的工作量以及B液存儲(chǔ)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 在線使用聯(lián)機(jī)B 干粉Figure 2 Online dry bicarbonate concentrates

聯(lián)機(jī)B 干粉產(chǎn)品有兩種典型的包裝形式，袋裝（典型產(chǎn)品德國(guó)費(fèi)森尤斯醫(yī)藥的bibag）和筒裝（典型產(chǎn)品如瑞典金寶公司的Bicart，德國(guó)貝朗醫(yī)療的Solcart B），袋/筒是聯(lián)機(jī)B 干粉的主體。根據(jù)設(shè)計(jì)的使用時(shí)間它包含多種規(guī)格，如費(fèi)森尤斯的bibag 有500 g，650 g，以及900 g，百特的Bicart 有650 g，720 g，1 150 g 及1 250 g 四種。見(jiàn)表1。

表1 全球主要聯(lián)機(jī)B 干粉品牌（據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)）Table 1 Global major brand of online dry bicarbonate concentrate（incomplete statistics）

袋裝的bibag（德國(guó)費(fèi)森尤斯醫(yī)藥）最初在歐洲批準(zhǔn)上市，而筒裝的Bicart（瑞典金寶醫(yī)療）則是先進(jìn)入美國(guó)后逐步拓展到國(guó)際市場(chǎng)。全球市場(chǎng)上的聯(lián)機(jī)B 干粉產(chǎn)品還有Bidry（意大利Bellco），Sol?cart（德國(guó)貝朗醫(yī)療），Niprocart（日本尼普洛）等。

在中國(guó)，過(guò)去聯(lián)機(jī)B 干粉的臨床應(yīng)用以進(jìn)口為主。2015年后，也有不少?lài)?guó)產(chǎn)聯(lián)機(jī)B 干粉產(chǎn)品被批準(zhǔn)并推廣應(yīng)用，例如，山東威高的BC，BG 系列于2014年6月批準(zhǔn)上市，廣東康盛的KC 系列在2016年9月批準(zhǔn)上市。

3 聯(lián)機(jī)B 干粉聯(lián)機(jī)生成透析液的原理（以費(fèi)森尤斯透析設(shè)備為例）

聯(lián)機(jī)B 干粉的核心部件包括容器（袋或者筒）、碳酸氫鈉干粉及透析機(jī)的接口和過(guò)濾器等，聯(lián)機(jī)B 干粉與透析機(jī)的連接。見(jiàn)圖3。

圖3 聯(lián)機(jī)B 干粉與透析機(jī)的連接Figure 3 The connection between the online B dry powder and the dialysis machine

當(dāng)聯(lián)機(jī)B 干粉通過(guò)接頭與透析機(jī)連接后，透析用水從袋或筒的上部進(jìn)入容器，與干粉充分接觸。下文以聯(lián)機(jī)干粉袋為例，分析聯(lián)機(jī)B 干粉產(chǎn)品與機(jī)器連接后，袋內(nèi)的碳酸氫鈉干粉在袋中溶解的過(guò)程及原理。見(jiàn)圖4。

圖4 溶質(zhì)顆粒在溶劑中的溶解（Nernst?Brunner 假說(shuō)）［11］Figure 4 Dissolution of solute particles in solvent（Nernst?Brunner hypothesis）

理想情況下，固體顆粒在溶劑中的溶解濃度分布服從Noyes?Whitney 方程［11］：

D：溶質(zhì)擴(kuò)散系數(shù)

δ：擴(kuò)散邊界厚度

S：溶出界面積，相當(dāng)于顆粒的表面積

固體表面的溶質(zhì)濃度最高（飽和濃度CS），離開(kāi)固體表面存在一個(gè)擴(kuò)散層，在擴(kuò)散層中溶液濃度隨著離開(kāi)中心的半徑增大逐步降低，最后達(dá)到溶液中的最低濃度Cb，攪拌可以幫助溶質(zhì)間的交換，溶質(zhì)在溶液中的擴(kuò)散速度影響達(dá)到飽和濃度所需時(shí)間。

bibag 使用時(shí)，干粉堆積的整體使得粉末之間的縫隙極小，最大限度的消除了擴(kuò)散層。少量的透析用水在壓力作用下從上至下流經(jīng)粉末層，與粉末表面直接接觸從而在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到飽和濃度。飽和溶液經(jīng)袋底部的過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)入透析機(jī)管道，透析機(jī)按比例與A 液和透析用水生成對(duì)應(yīng)濃度的透析液。同時(shí)，粉末也在不斷的移動(dòng)，填補(bǔ)著被消耗的空隙，保持緊密的結(jié)構(gòu)，直至體積減少到不足以提供飽和溶液為止。此時(shí)，透析機(jī)能夠探測(cè)到電導(dǎo)率的降低從而監(jiān)測(cè)到該產(chǎn)品已用完。見(jiàn)圖5。

圖5 聯(lián)機(jī)干粉袋使用過(guò)程中粉末體積的變化Figure 5 Changes in powder volume during the use of on?line dry powder bags

4 普通透析濃縮B 液、B 干粉與聯(lián)機(jī)B 干粉的比較

4.1 透析濃縮B 液

碳酸氫鹽濃縮液的微生物污染一直是臨床使用中的難點(diǎn)。我國(guó)2014年的濃縮物專(zhuān)項(xiàng)檢查中，抽檢到2 批B 液微生物限度不合格［12］。2015年的國(guó)家監(jiān)督抽檢中，有2 家生產(chǎn)企業(yè)微生物限度不合格，合格率91%［13］。2016年，1 家企業(yè)抽檢微生物限度不合格，抽檢合格率97%［14］。2017年到2020年，B 液的微生物限度一直是國(guó)家監(jiān)督抽檢的關(guān)鍵項(xiàng)目［15?18］。

4.2 透析濃縮B 干粉

干粉形態(tài)的碳酸氫鹽可以抑制微生物的繁殖與生長(zhǎng)，在長(zhǎng)期存儲(chǔ)中仍能保持較低的微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素水平［19］。因?yàn)榭刂骑L(fēng)險(xiǎn)低，B 干粉產(chǎn)品在多次監(jiān)督抽驗(yàn)中微生物限度合格率為100%。相較于B 液通常僅有半年或1年的有效期，B 干粉產(chǎn)品可達(dá)兩到三年。

普通的B 干粉（非在線使用）必須由醫(yī)護(hù)人員在透析中心手動(dòng)配制成B 液，如果管理不當(dāng)極易產(chǎn)生嚴(yán)重的污染。2008年，大連5 所透析中心的B 液平均菌落數(shù)在55～262 CFU/mL 范圍內(nèi)［20］，見(jiàn)表2，而《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》規(guī)定的范圍為＜100 CFU/mL［21］；2009年，一項(xiàng)包括129 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的血液透析室（49 家三級(jí)醫(yī)院，74 家二級(jí)醫(yī)院，5家未定級(jí)，1 家一級(jí)）的調(diào)查顯示，透析液細(xì)菌總數(shù)的合格率僅為73%，并且抽查到一家透析中心配液桶內(nèi)壁的細(xì)菌總數(shù)超標(biāo)［22］；福建省報(bào)道了41所醫(yī)院透析液合格率為79%～86%［23］；2013年沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院的B 液監(jiān)測(cè)不合格率高達(dá)67%，經(jīng)過(guò)改進(jìn)后，2014年降至5%（表3）［24］；此外，在埃及的一項(xiàng)2005年的對(duì)比研究顯示，手動(dòng)配制B 液的合格率僅為52%，而使用聯(lián)機(jī)B干粉產(chǎn)品Bicart生產(chǎn)的B液合格率可達(dá)100%［25］。

表2 大連市5 所醫(yī)院血液透析中心透析液和透析用水、A 液、B 液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果Table 2 Bacterial culture results of dialysate and dialysis water，A solution，and B solution in hemodialysis centers of 5 hospitals in Dalian

表3 2011?2014年透析液出口、入口、A 液、B 液及反滲水的不合格率Table 3 2011?2014 unqualified rate of dialysate outlet，inlet，A solution，B solution and reverse osmosis water

4.3 聯(lián)機(jī)B 干粉

聯(lián)機(jī)干粉袋與透析機(jī)連接后便成為了一個(gè)半封閉的系統(tǒng)，袋內(nèi)僅允許透析用水、濃縮液的進(jìn)出，杜絕了大氣中細(xì)菌和微粒對(duì)濃縮液的污染，細(xì)菌內(nèi)毒素含量極低。2014年，天津市第三中心醫(yī)院的鄧祥等對(duì)比研究了手動(dòng)配制B 液，集中供液B液以及聯(lián)機(jī)干粉bibag 三種方式的透析液內(nèi)毒素含量。結(jié)果顯示，在規(guī)范操作的前提下，三組B 濃縮液配制的透析液均符合ISO 23500?5：2019《Preparation and quality management of fluids forhaemodialysis and related therapies?Part 5：Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies》［26］的要求，內(nèi)毒素含量均小于0.5 EU/mL。其中集中供B 液組與手動(dòng)配制組的內(nèi)毒素含量相當(dāng)，分別為0.004 07～0.036 53 EU/mL及0.004 05～0.032 26 EU/mL。聯(lián)機(jī)B 干粉bibag 的內(nèi)毒素含量顯著優(yōu)于其他兩種，約為0.004 04～0.012 05 EU/mL，達(dá)到了超純透析液＜0.03 EU/mL 的要求［27］。相比于傳統(tǒng)的B干粉產(chǎn)品，聯(lián)機(jī)B 干粉避免了混合系統(tǒng)的操作不當(dāng)導(dǎo)致的微生物超標(biāo)問(wèn)題，可以獲得高質(zhì)量的透析濃縮液，提高了透析治療質(zhì)量及安全［28?32］。

5 總結(jié)與展望

聯(lián)機(jī)B 干粉借助透析機(jī)自動(dòng)將干粉溶解成濃縮液，為患者提供高質(zhì)量的透析治療，幫助透析中心減少護(hù)士和技工的工作量，極大的降低管理成本，解決了臨床透析中心運(yùn)營(yíng)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)。便利的儲(chǔ)運(yùn)及更低的細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)，使得聯(lián)機(jī)B 干粉尤其適合于超純透析液的制備，從而進(jìn)一步提高透析質(zhì)量及長(zhǎng)期存活率。

超純透析是隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步而發(fā)展起來(lái)的一種新型透析療法，能減少透析液污染，利于緩解炎癥反應(yīng)［24］。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械不僅要延長(zhǎng)患者生命，還應(yīng)逐步向提高患者生活質(zhì)量、生存質(zhì)量、降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥方向高效發(fā)展。在臨床感控要求日趨嚴(yán)格的今天，在封閉環(huán)境下使用的聯(lián)機(jī)B 干粉將是未來(lái)碳酸氫鹽濃縮物的重要發(fā)展方向，值得臨床推廣應(yīng)用。