潘丹 邱明生 鄭栓 陳運轉(zhuǎn)

維持性血液透析是終末期腎病的主要治療方式，維持性血液透析患者常伴有不同程度的貧血和血細胞參數(shù)紊亂［1］，其發(fā)生與腎功能衰竭后促紅細胞生成素減少、鐵攝入不足、造血功能低下以及透析方式等多種因素有關(guān)［2］。紅細胞分布寬度（Red blood cell distribution width，RDW）是反應(yīng)紅細胞異質(zhì)性的敏感指標，在多種疾病的研究中發(fā)現(xiàn)［3］，RDW 與疾病的預(yù)后具有相關(guān)性。諸如在心血管疾病中，RDW 與心功能衰竭的發(fā)生及房顫等不良心血管事件之間密切相關(guān)，心血管不良事件是維持性血液透析終末期腎病患者主要的死亡原因［4］。維持性血液透析患者體內(nèi)均存在不同程度的微炎癥狀態(tài)，能夠引起臟器功能及造血功能的損害［5］，C 反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）能夠反應(yīng)維持性血液透析患者機體的微炎癥狀態(tài)［5］，與患者心血管的損害密切相關(guān)。心血管系統(tǒng)疾病中，CRP 的水平同預(yù)后密切相關(guān)，在冠脈粥樣硬化患者，CRP 與粥樣斑塊不穩(wěn)定及心肌梗死的發(fā)生有關(guān)，能夠作為心肌梗死發(fā)生風險的獨立預(yù)測指標［6］。為進一步探討RDW 與CRP 在維持性血液透析患者預(yù)后預(yù)測中的價值，本文就RDW 與CRP 及心血管不良事件發(fā)生的關(guān)系進行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院血液凈化中心2019年1月至2021年4月424 例維持性血液透析患者，追蹤隨訪6 個月，按患者是否發(fā)生心血管不良時間分為不良事件組及對照組，其中不良事件組71 例，男41 例，女30例，患者平均年齡（51.6±7.4）歲，對照組353 例，男229 例，女124 例，平均年齡（52.4±7.9）歲，兩組患者年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

入選標準：①維持性血液透析時間≥3 個月，②標本采集前1 個月無輸血史，③所有入組者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①合并免疫系統(tǒng)疾病，②合并心血管畸形或其它先天性疾病；③合并腦血管病或消化道出血等炎癥并發(fā)癥，預(yù)計生存期＜6 個月，④合并原發(fā)血液系統(tǒng)疾病。

1.2 心血管不良事件定義［7］

患者心血管不良事件定義：主要包括新發(fā)生需要處理的心律失常、心功能衰竭、心絞痛、心肌梗死。

1.3 指標檢測

患者入選后采集空腹靜脈血檢測血細胞分析及CRP，血細胞分析采用MEK?7222K 型血細胞分析儀（日本光電工業(yè)株式會社），CRP 檢測采用7080 型全自動生化分析（日本日立株式會社）。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件。計量資料以（）描述，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以n（%）描述，比較采用χ2檢驗。隨訪資料繪制Kaplan?Meier 乘積限曲線。危險因素分析采用Logistic 多因素回歸。相關(guān)性分析采用pearson 相關(guān)檢驗。RDW 及CRP 診斷效能評價采用ROC 曲線分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良事件發(fā)生情況

424 例維持性血液透析患者，在追蹤隨訪的6個月中，發(fā)生心血管不良事件71 例，發(fā)生率為16.75%。其中64 例為較嚴重的需要處理的心律失常和心絞痛。

2.2 兩組紅細胞參數(shù)及CRP 水平差異

不良事件組RBC、Hb、Hct、MCH 低于對照組，MCV、RDW 及CRP 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者紅細胞參數(shù)及CRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of erythrocyte parameters and CRP levels between the two groups（±s）

表1 兩組患者紅細胞參數(shù)及CRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of erythrocyte parameters and CRP levels between the two groups（±s）

指標對照組不良事件組t 值P 值n 353 71 RBC（×1012/L）3.52±0.72 3.34±0.59 2.255 0.026 Hb（g/L）89.6±16.4 84.7±14.6 2.338 0.020 HCT（%）38.7±7.9 35.4±9.2 3.121 0.002 MCH（pg）24.2±5.6 21.4±7.8 2.879 0.005 MCV（fl）92.4±5.2 98.7±5.6 9.194 0.000 RDW（%）15.7±2.17 21.8±4.96 10.169 0.000 CRP（mg/L）8.6±2.7 14.6±3.9 12.380 0.000

2.3 維持性血液透析心血管不良事件危險或關(guān)聯(lián)因素分析

建立非條件Logistic 回歸模型，以本研究資料為樣本，以心血管不良事件為因變量，賦值0=未發(fā)生（n=353），1=發(fā)生（n=71）。以前述單因素分析（表1）中P＜0.10 的指標/因素為自變量。初選了RBC、Hb等7 個指標作為自變量。因自變量均為連續(xù)數(shù)值型變量，均參考兩組總均值進行分段（分層），轉(zhuǎn)化成兩分類變量?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α 剔除=0.10，α 入選=0.05?；貧w結(jié)果顯示：RDW 及CRP 水平是維持性血液透析患者心臟不良事件的獨立危險因素。見表2。

表2 維持性血液透析心血管不良事件logistic 多因素分析Table 2 logistic multivariate analysis of cardiovascular adverse events in maintenance hemodialysis

2.4 維持性血液透析患者RDW 與CRP 的關(guān)系

對71 例不良事件組患者的RDW 與CRP 資料進行Pearson 相關(guān)分析，結(jié)果顯示：維持性血液透析患者RDW 與CRP 水平存在正相關(guān)關(guān)系（r=0.336，P=0.004）。

2.4 RDW 與CRP 對維持性血液透析患者心血管不良事件的預(yù)測效能

RDW 預(yù)測維持性血液透析患者心血管不良事件的敏感度為0.794，特異度為0.717。見表3、圖1。

圖1 RDW 與CRP 的ROC 分析曲線Figure 1 ROC analysis curve of RDW and CRP

表3 RDW 與CRP 預(yù)測CRP 對維持性血液透析患者心血管不良事件的預(yù)測效能Table 3 predictive efficacy of RDW and CRP on cardiovascular adverse events in maintenance hemodialysis patients

CRP 預(yù)測維持性血液透析患者心血管不良事件的敏感度為0.762，特異度為0.732（P＜0.05）。

3 討論

心血管意外事件是導(dǎo)致維持性血液透析患者臨床死亡的主要原因［8］，患者發(fā)生心血管損害的原因較多，其中機體的微炎癥狀態(tài)是主要的因素之一，微炎癥狀態(tài)是指機體有持續(xù)的低水平的非感染性的炎性細胞因子表達，使機體處于炎性損害的狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)能夠引起冠脈內(nèi)皮的損害，不僅能夠?qū)е轮鄻影邏K的形成，而且也是粥樣斑塊不穩(wěn)定的原因之一，能夠誘發(fā)心肌缺血的急性發(fā)作，甚至導(dǎo)致心血管卒中事件的發(fā)生。在終末期腎病維持性透析患者，心血管不良事件是導(dǎo)致患者死亡的主要原汁之一，對心血管不良事件的預(yù)防也是改善患者預(yù)后的有效途徑之一。CRP 是非特異性的炎性細胞因子，屬急相期反應(yīng)蛋白，也是透析患者機體微炎癥狀態(tài)的標志性細胞因子，能夠反應(yīng)微炎癥狀態(tài)的嚴重程度［9］。在缺血性心肌病的研究中，CRP 的表達水平與心血管疾病的穩(wěn)定性密切相關(guān)，CRP 水平的增高能夠引起心臟不良事件發(fā)生的概率增加［10］，其可能與炎性細胞因子的持續(xù)作用增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，破裂出血發(fā)生的風險增加，引起急性心血管不良事件的風險加大有關(guān)。而且CRP 的水平對缺血性心肌病患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測價值。RDW 是反應(yīng)紅細胞異質(zhì)性的主要參數(shù)，與骨髓造血的速率及紅細胞的破壞速率有關(guān)。近年來的研究顯示［11］，RDW 不僅能夠反應(yīng)紅細胞生成及破壞的關(guān)系異常，對貧血的原因進行鑒別，而且在疾病過程中能夠作為機體炎癥反應(yīng)機體損害程度的標志物，對預(yù)后進行評估。如在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病及嚴重感染中，RDW 對疾病的嚴重程度及預(yù)后具有較好的評估價值［12］。

在對本組的資料研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生心血管不良事件的維持性血液透析患者，紅細胞參數(shù)與對照組均存在顯著的差異，貧血更為明顯，Hb、HCT等均不同程度的降低，而RDW 及MCV 的升高，表現(xiàn)出紅細胞參數(shù)的異常，與紅細胞生成障礙等因素有關(guān)。在機體微炎癥狀態(tài)下，腫瘤壞死因子α等炎性介質(zhì)增多，引起骨髓造血功能的異常，引起紅細胞的成熟障礙，幼小的紅細胞增多［13］。同時炎性介質(zhì)能夠引起紅細胞的凋亡加速，導(dǎo)致紅細胞的形態(tài)異常，變形性減弱，導(dǎo)致外周循環(huán)中異形的紅細胞增多。此外在維持性血液透析時衰老紅細胞增多，導(dǎo)致血液中幼小及衰老的紅細胞并存，引起紅細胞形態(tài)的不均一，RDW 增高［14］。CRP 是炎性反應(yīng)的標志性細胞因子，既往的研究顯示其與炎癥的嚴重程度相關(guān)，近年來的研究認為，CRP不僅能夠反應(yīng)炎癥的程度，而且也參與炎癥反映的過程，CRP 能夠刺激血管內(nèi)皮細胞分泌白細胞介素6 等炎性細胞因子，引起血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)狀態(tài)和血管功能的損害。

在進一步的分析中發(fā)現(xiàn)，RDW 及CRP 均是維持性血液透析患者心血管不良事件發(fā)生的危險因素。而且RDW 與CRP 之間存在正相關(guān)關(guān)系。CRP能夠直接引起心血管系統(tǒng)的損害，以及動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定，誘發(fā)ACS 等心血管意外事件的發(fā)生［15?16］。而RDW 與心血管損害之間并無直接的關(guān)系，推測可能引起RDW 增高的因素參與了心血管損害的過程。如微炎癥狀態(tài)下炎性介質(zhì)對心血管的損害等、氧化應(yīng)激引起骨髓造血功能抑制同時伴有的心肌損傷等，多因素疊加最終導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生。采用ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，RDW 與CRP 預(yù)測心血管意外的AUC 值接近，而在截斷值處，其對近期心血管不良事件的預(yù)測敏感度為0.794，要略高于CRP，提示RDW 及CRP 對維持性血液透析患者心血管不良事件的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。

綜上所述，維持性血液透析患者紅細胞參數(shù)紊亂，其中RDW 的升高程度與CRP 具有相關(guān)性，而且與不良心血管事件的發(fā)生有關(guān)，檢測RDW 及CRP 對維持性血液透析患者心血管不良事件發(fā)生風險的評價具有一定的價值。