沈玲 羅玉群 李海濱 楊輝

乳腺增生癥（hyperplastic disease of breast，HDB）是臨床常見的女性疾病，是一種乳腺組織增生及退行性變化，與患者的內(nèi)分泌代謝異常密切相關(guān)［1］。本病好發(fā)于中年婦女，一線城市職業(yè)婦女中50%～70%都有不同程度的乳腺增生［2］?；颊吲R床通常表現(xiàn)為乳房疼痛和觸摸乳房有結(jié)節(jié)，疾病本身危害不大，只要注意調(diào)整生活壓力，多種乳腺結(jié)節(jié)病理特征都會被逐漸緩解，僅極少部分會發(fā)展為癌前病變［3］。目前，臨床上主要采取藥物治療HDB，他莫昔芬是一種非甾體類選擇性雌激素受體拮抗劑，可有效阻斷因雌激素對乳腺管和其周圍纖維組織增生［4］。巖鹿乳康片主要成分為巖陀、鹿銜草、鹿角霜，具有益腎、活血、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，主要用于治療腎陽不足、氣滯血瘀所致的乳腺增生［5］。本研究旨在探討巖鹿乳康片聯(lián)合他莫昔芬治療HDB 的臨床療效以及對患者外周血P53 蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子?β1（trans?forming growth factor?β1，TGF?β1）水平的影響，以期為HDB 臨床治療的選擇方案提供更多的循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月青海省中醫(yī)院收治的84 例HDB 女性患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《乳腺增生癥診治專家共識》中HDB的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦、肝腎等重要器官功能障礙患者；合并惡性腫瘤患者；合并其他乳腺疾病患者；嚴(yán)重藥物過敏患者；近期服用避孕藥及性激素類藥物；合并嚴(yán)重心腦血管疾病患者；在哺乳期和妊娠期以及預(yù)備妊娠女性患者；不能配合研究堅(jiān)持用藥患者。采用簡單隨機(jī)分組模式將所有納入對象分為觀察組（n=42）和對照組（n=42），其中觀察組平均年齡（33.51±5.76）歲；平均病程（4.11±1.75）年；對照組平均年齡（34.55±6.11）歲；平均病程（4.52±1.91）年。兩組患者以上基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組患者口服枸櫞酸他莫昔芬片（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021472，規(guī)格：10 mg*60 片）治療，用法用量為1片/次，2 次/d；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加服巖鹿乳康片（生產(chǎn)廠家：貴州益佰女子大藥廠有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z20060382，規(guī)格0.4 g*60 片）治療，用法用量為4 片/次，3 次/d，月經(jīng)前15 d 開始服用，月經(jīng)來時停藥。兩組患者均連續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)［7］

治療后臨床癥狀消失或者明顯緩解，乳房腫塊消失或縮小50%以上，停藥3月后復(fù)查無復(fù)發(fā)，即為顯效；治療后臨床癥狀有所緩解，乳房腫塊縮小程度＜50%，即為有效；治療后臨床癥狀均無明顯變化甚至加重，即為無效?？傆行?100%-無效率。

1.3.2 檢測指標(biāo)

所有納入的患者均于治療前后空腹采集靜脈血5 mL，進(jìn)行離心沉淀，將分離后的血清放入-70℃的冰箱中保存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測兩組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular en?dothelial growth factor，VEGF）、丙二醛（malondial?dehyde，MDA）、p53 蛋白及TGF?β1 水平，VEGF、MDA 檢測試劑盒購于上海哈靈科技生物有限公司，TGF?β1、p53 蛋白檢測試劑盒購于上海瓦蘭生物科技有限公司。

1.3.3 評分指標(biāo)

疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）：在紙上面劃一條10 cm 的橫線，計(jì)分為0～10 分，讓病人根據(jù)自我感覺疼痛的程度在橫線上劃一記號，“0”分表示無痛，“10”分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，臨床評定以“0～2”分為“優(yōu)”，“3～5”分為“良”，“6～8”分為“可”，＞“8”分為“差”［8］。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)（惡心，嘔吐，腹瀉等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HDB 患者的臨床療效比較

治療后，觀察組HDB 患者的臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組HDB 患者的臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of HDB patients［n（%）］

2.2 兩組HDB 患者的血清VEGF、MDA 指標(biāo)比較

治療后，兩組患者VEGF、MDA 指標(biāo)明顯減少，且觀察組患者的VEGF、MDA 指標(biāo)明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HDB 患者的血清VEGF、MDA 指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MDA between two groups of HDB patients（±s）

表2 兩組HDB 患者的血清VEGF、MDA 指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MDA between two groups of HDB patients（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 VEGF（ng/L）治療前21.84±3.25 20.79±3.17 1.499 0.138治療后10.31±2.23a 14.35±2.11a 8.528＜0.001 MDA（nmol/L）治療前5.03±0.62 5.12±0.64 0.655 0.515治療后3.04±0.48a 3.71±0.45a 6.599＜0.001

2.3 兩組HDB 患者的p53 蛋白、TGF?β1 水平及VAS 評分比較

治療后，兩組患者的p53 蛋白、TGF?β1 水平、VAS 評分均明顯減少，且觀察組患者的P53 蛋白、TGF?β1 水平、VAS 評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組HDB 患者的P53 蛋白、TGF?β1 水平及VAS 評分比較（±s）Table 3 Comparison of p53 protein and TGF?β between two groups of HDB patients?β1 level and VAS score（±s）

表3 兩組HDB 患者的P53 蛋白、TGF?β1 水平及VAS 評分比較（±s）Table 3 Comparison of p53 protein and TGF?β between two groups of HDB patients?β1 level and VAS score（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 42 42 P53 蛋白（mmol/L）治療前69.56±7.26 68.47±7.28 0.057 0.955治療后42.27±4.47a 49.85±5.12a 7.228＜0.001 TGF?β1（mmol/L）治療前58.67±6.17 58.59±6.19 0.059 0.953治療后32.16±5.36a 41.96±5.23a 8.481＜0.001 VAS 評分（分）治療前5.34±1.24 5.26±1.48 0.269 0.789治療后1.02±0.23a 2.74±0.38a 0.838＜0.001

2.4 兩組HDB 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組HDB 患者治療期間出現(xiàn)1 例惡心，對照組HDB 患者治療期間出現(xiàn)1 例惡心、1 例腹瀉，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

HDB 多見于25～45 歲女性，育齡女性中約40%患有HDB，且大約四分之三的女性乳房疾病為HDB［9］。各種不健康生活狀態(tài)導(dǎo)致患者內(nèi)分泌激素代謝失衡，雌激素水平升高，從而導(dǎo)致乳腺組織出現(xiàn)過度增生，大多數(shù)情況下乳腺增生會自行緩解，若一段時間后仍不能完全消退，就會形成HDB［10］。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HDB 可歸屬為“乳癖”“乳痞”的范疇，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，肝、脾、腎、沖任失調(diào)為發(fā)病之本，氣滯、痰凝、血瘀為發(fā)病之標(biāo)，病位在肝、脾、腎［11］。大量研究報道證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療HDB 具有獨(dú)特的優(yōu)勢［12?13］。他莫昔芬是非甾體類選擇性雌激素受體拮抗劑，能夠競爭性抑制雌激素分泌，從而維持雌激素與孕激素平衡，減弱因雌激素分泌過多造成的乳腺管和管周圍纖維組織增生，但長期服藥會出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)［14］。巖鹿乳康片主要成分為巖陀、鹿銜草、鹿角霜，現(xiàn)代藥理學(xué)證明其具有改善女性內(nèi)分泌功能，抑制乳腺組織增生的作用［15］。本研究以巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB，結(jié)果顯示其臨床治療總有效率明顯優(yōu)于單獨(dú)使用枸櫞酸他莫昔芬片，與黃遵宇等［16］的研究結(jié)果基本一致，表明巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片能夠顯著改善HDB 患者臨床癥狀，提高治療效果。

血管生成是導(dǎo)致乳腺增生的主要原因，而VEGF 是重要的促血管生成因子；脂質(zhì)過氧化作用也是引起HDB 的原因，患者體內(nèi)超氧化物歧化酶水平被抑制，使MDA 不能完全分解，沉積在乳腺組織中，造成HDB［17］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的血清VEGF、MDA 指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組，與安麗景等［18］的研究結(jié)果基本一致。表明巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB，可有效抑制乳腺管及管周圍的纖維組織增生，原因可能是巖鹿乳康片中鹿銜草的主要化學(xué)成分具有抗氧化作用，且其醇提物能夠抑制細(xì)胞的生長增殖。

相關(guān)研究報道顯示，TGF?β1 和p53 蛋白是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，能夠促進(jìn)乳腺癌腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，且p53 蛋白發(fā)生突變可使TGF?β1生長抑制作用轉(zhuǎn)為促進(jìn)疾病發(fā)展的作用［19］。本次研究結(jié)果與王皓等［20］的研究結(jié)果相似，表明巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB 可有效阻止病情的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展?？赡艿脑蚴锹广暡荨⒙菇撬闹饕瘜W(xué)成分具有抗炎、提高免疫力的作用，改善患者體質(zhì)，從根本上控制病情發(fā)展。本研究結(jié)果表明巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB 可有效降低患者疼痛程度，可能是巖鹿乳康片中的巖陀的主要化學(xué)成分巖白菜素發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。本研究結(jié)果提示巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB 不會增加藥物不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，巖鹿乳康片聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療HDB 可有效改善患者內(nèi)分泌功能，降低雌激素水平，抑制乳腺管及管周圍纖維組織增生，從而提高臨床治療效果，降低患者疼痛程度，改善患者焦慮心理狀態(tài)，提高患者睡眠質(zhì)量，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床進(jìn)一步推廣。