楊 濰 ，王 菊,張龍舉，劉曉麗 ，李廷超

(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/遵義市第一人民醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.病理科，貴州 遵義 563000)

組織胞漿菌是一種雙相真菌，多生長(zhǎng)于陰冷潮濕的環(huán)境，組織胞漿菌病是由組織胞漿菌引起的真菌性疾病，免疫力低下患者多見(jiàn)，常致肺損害，嚴(yán)重者可引起全身播散甚至累及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，若無(wú)法確診，病死率極高；肺組織胞漿菌病是由組織胞漿菌引起的肺部疾病，按病程分可分為急性與慢性[1-2]。1955年廣東省首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了1例組織胞漿菌病患者，后各地均有少量組織胞漿菌病報(bào)道，但由于組織胞漿菌病臨床表現(xiàn)非特異性，常與其他疾病混淆，故誤診率仍較高[3]。目前我國(guó)關(guān)于肺組織胞漿菌的綜合分析較少，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，本研究報(bào)道遵義市第一人民醫(yī)院收治的一例多次誤診并經(jīng)病理確診的肺組織包漿菌，同時(shí)系統(tǒng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)我國(guó)大陸地區(qū)近三十年報(bào)道的該病例進(jìn)行總結(jié)分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 病例簡(jiǎn)介男，28歲，因“咳嗽、咳痰2+月”于 2018年7月12日入院。2+月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)輕微咳嗽、咳少量痰，外院胸部CT檢查提示“肺部炎癥”，予抗感染治療，住院期間出現(xiàn)痰中帶血，治療后復(fù)查胸部CT提示“右下肺葉空洞形成”，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院，入院查體：雙肺呼吸音粗，右肺聞及少量濕啰音。輔助檢查：外院胸部CT:雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核，右下肺葉空洞形成。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞比率 73.6%，心肌酶譜：乳酸脫氫酶260.2 U/L，結(jié)核抗體IgG陰性，肝功能：ALT 61.5 U/L、ALP 70.9 U/L，風(fēng)濕蛋白測(cè)定：抗溶血素鏈球菌O抗體127.0 U/mL，丙型肝炎病毒抗體陽(yáng)性。初步診斷右下肺葉空洞原因：支氣管擴(kuò)張？肺膿腫？肺結(jié)核？予安絡(luò)血止血、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染、鹽酸氨溴索化痰。感染科會(huì)診結(jié)果：考慮繼發(fā)型肺結(jié)核(空洞性)可能性大；病毒性肝炎(丙型)慢性。復(fù)查胸部CT提示雙肺多發(fā)病變，傾向于繼發(fā)型肺結(jié)核，右肺下葉多發(fā)空洞形成(見(jiàn)圖1)。纖維支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)：甲型鏈球菌+、奈瑟菌+，纖維支氣管鏡刷片：未找到癌細(xì)胞，見(jiàn)大量纖毛柱狀上皮細(xì)胞，纖維支氣管鏡抗酸染色。纖維支氣管鏡灌洗液抗酸染色均未見(jiàn)抗酸桿菌，ANCA、結(jié)核分枝桿菌DNA、TB檢測(cè)均為陰性，T-SPOT檢測(cè)無(wú)異常，目前考慮肺結(jié)核可能性大。進(jìn)一步經(jīng)皮肺穿刺活檢病理診斷：慢性肉芽腫性炎改變，結(jié)合形態(tài)學(xué)及組織化學(xué)染色結(jié)果，考慮肺組織包漿菌病，組織化學(xué)染色：PAS染色(+)，六胺銀染色(+)(見(jiàn)圖2)。

圖1 肺部CT影像

圖2 肺穿刺活檢病理結(jié)果

最后診斷：1.右下肺組織胞漿菌病；2.慢性病毒性肝炎(丙型)。

在完成肺穿明確診斷后，患者要求出院，囑患者院外口服伊曲康唑 200 mg,2月后于門診復(fù)查?；颊叱鲈汉笥?018年9月11日于遵義市第一人民醫(yī)院門診隨診，自訴咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示提示雙肺多發(fā)病變并右肺下葉小空洞形成，與2018年7月18日相比，右肺下葉斑片狀影較前較少。結(jié)合病史，符合真菌感染表現(xiàn)(見(jiàn)圖1)。目前患者病情平穩(wěn)，仍在后續(xù)治療隨訪中。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以“肺組織胞漿菌病”為檢索詞檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1989～2020年公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為肺組織胞漿菌的患者，且資料完整的文獻(xiàn)；(2)14歲以上的成人患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)播散型肺組織胞漿菌病，(2)小于14歲的兒童患者，(3)資料不全，無(wú)法提取，(4)重復(fù)報(bào)道。最終獲得30篇文獻(xiàn)[4-33]，共85例病例，加上本文報(bào)道的1例共86例患者，收集相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行匯總分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2008年歐洲癌癥研究與治療組織/真菌病研究小組(EORTC/MSG) 共識(shí)[34]定義組織胞漿菌病,它是指任何培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)莢膜組織胞漿菌陽(yáng)性,或從血液、骨髓或其他感染部位的組織病理學(xué)上證實(shí)存在莢膜組織胞漿菌陽(yáng)性，或從血液、骨髓或其他部位的組織病理學(xué)上證實(shí)存在莢膜組織胞漿菌的一種疾病。如果患者單個(gè)部位受累，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，即定義為局灶型組織胞漿菌病。

2 結(jié)果

2.1 一般資料86例(男59，女27)，年齡27～70歲，平均年齡(51.2±10.7)歲，其中5例患者未具體描述年齡，但均為成人。33例(38.4%)患者合并有基礎(chǔ)病，53例(61.6%)患者無(wú)基礎(chǔ)病。從文獻(xiàn)發(fā)表情況看，近三十年報(bào)道呈逐漸增多趨勢(shì)。

圖3 1989年～2020年文章發(fā)表數(shù)量

2.2 流行病學(xué)16例家禽接觸史，6例出國(guó)史，4例農(nóng)民，5例患者去過(guò)洞穴，7例接觸鳥(niǎo)類史，1例患者家中育有寵物，1例患者有國(guó)內(nèi)多地旅游史，1例患者為醫(yī)院后勤工作者。如病例報(bào)道最多的省份是江蘇、上海、浙江等地區(qū)，其中28例來(lái)自江蘇，17例來(lái)自上海，15例來(lái)自浙江，其余省份均有不同程度的散在報(bào)道，圖4。

圖4 肺組織胞漿菌病在中國(guó)大陸的地域分布

2.3 診斷方式48例(55.8%)患者通過(guò)手術(shù)確診，24例(27.9%)患者通過(guò)經(jīng)皮肺穿刺確診， 3例(3.5%)患者通過(guò)痰涂片或培養(yǎng)確診，1例(1.2%)患者通過(guò)支氣管鏡確診。

2.4 臨床表現(xiàn)86例患者中，35例(40.7%)患者無(wú)癥狀，51例(59.3%)有癥狀及體征描述，見(jiàn)表1。其中以咳嗽咳痰和發(fā)熱癥狀最常見(jiàn)。

表1 86例肺組織胞漿菌感染患者的臨床表現(xiàn)

2.5 影像學(xué)86例患者中只有2例患者未描述影像學(xué)特征，其余84例患者CT或X線表現(xiàn)多樣，26例患者表現(xiàn)為圓形或橢圓形、片狀、不規(guī)則陰影，29例患者表現(xiàn)為結(jié)節(jié)團(tuán)塊，8例患者有空洞或空腔形成，7例患者有鈣化灶，31例患者表現(xiàn)為腫塊或占位性病變。

2.6 病理60例患者描述了病理結(jié)果，57例(95.0%)表現(xiàn)為肉芽腫性炎，1例(1.2%)表現(xiàn)為真菌聚集,1例(1.2%)患者鏡下可見(jiàn)大量組織細(xì)胞，其中5例患者PAS染色、六胺銀染色均陽(yáng)性，33例患者PAS染色陽(yáng)性，9例患者六胺銀染色陽(yáng)性，29例患者免疫組化抗莢膜組織胞漿菌抗體陽(yáng)性。

2.7 誤診分析在86例患者中，有72例(83.7%)患者誤診，19例(26.4%)誤診為肺結(jié)核，36例(41.9%)誤診為肺癌，8例(9.3%)誤診為肺炎，7例(8.1%)誤診為轉(zhuǎn)移性腫瘤,1例(1.2%)患者誤診為多種疾病，1例(1.2%)患者未說(shuō)明誤診疾病，見(jiàn)表2。

表2 肺組織胞漿病患者誤診情況

2.8 治療與預(yù)后73例患者描述了治療經(jīng)過(guò)，使用兩性霉素B6例(8.2%)，2例(2.7%)患者使用氟康唑治療，52例(71.2%)患者接受手術(shù)治療，其中有6例(11.5%)患者手術(shù)后加用抗真菌藥，10例(13.7%)患者使用伊曲康唑治療，1例(2.0%)患者使用酮康唑治療，1例(1.4%)患者使用兩性霉素B聯(lián)用伊曲康唑治療，1例患者未具體描述抗真菌藥類型。2例患者失訪，在67例報(bào)道了預(yù)后的患者中，65例(97.0%)患者好轉(zhuǎn)，2例(3.0%)患者因惡性腫瘤死亡。

3 討論

組織胞漿菌病好發(fā)于美國(guó)中西部、非洲、拉丁美洲，我國(guó)也有一些散發(fā)病例，但近三十年來(lái)肺組織胞漿菌病的患者病例報(bào)道逐年增多，這可能與以下幾點(diǎn)原因有關(guān)：生態(tài)環(huán)境污染嚴(yán)重、網(wǎng)絡(luò)發(fā)達(dá)讓醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐年增加、我國(guó)人口基數(shù)大、流動(dòng)人口增加等因素有關(guān)。我國(guó)學(xué)者做了一些調(diào)查，結(jié)果顯示我國(guó)所報(bào)道的組織胞漿菌病涉及21個(gè)省市，患者主要來(lái)源于我國(guó)南方，如云南、江蘇、湖南、湖北、四川，北方多為一些散發(fā)病例，并且組織胞漿菌適合生長(zhǎng)于陰冷潮濕、含有蝙蝠及鳥(niǎo)類的地方，同時(shí)也可存在于家禽的糞便中[2,35-37]。這與我們統(tǒng)計(jì)的結(jié)果相同，該病多見(jiàn)于我國(guó)南方，北方可見(jiàn)散發(fā)病例，例如山東、北京，這與我國(guó)南方的氣候有關(guān)，我國(guó)南方常年多雨潮濕。并且本研究中有37.2%的患者有明確的上述環(huán)境接觸史，1例患者有國(guó)內(nèi)多地旅游史，推測(cè)該患可能接觸過(guò)上述環(huán)境，1例患者為醫(yī)院后勤工作者，醫(yī)院為高危感染環(huán)境，推測(cè)該患是在醫(yī)院感染該病，此外，本研究還發(fā)現(xiàn)1例患者因家中育有寵物而感染該病，提示組織胞漿菌可能也可存在于寵物毛發(fā)或糞便中。因此，如臨床疑診該病，需詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)相關(guān)環(huán)境接觸史以避免誤診和漏診。組織胞漿菌病在我國(guó)的地理分布較為突出，應(yīng)將其考慮在有相關(guān)癥狀和旅行或居住在這些地區(qū)的患者的診斷中。

組織胞漿菌病好發(fā)于男性[2]，這與我們統(tǒng)計(jì)的結(jié)果相似，男性約占68.6%，但這一點(diǎn)機(jī)制尚不明確。

疾病的表現(xiàn)取決于接觸有機(jī)體的程度和宿主的免疫反應(yīng)；通常情況是，宿主具有完整的免疫系統(tǒng)，并適度暴露于莢膜組織胞漿菌；不同尋常的事件包括大量暴露在莢膜梭菌下，使正常的免疫系統(tǒng)受損，或者嚴(yán)重免疫抑制的宿主受到感染[38]。組織胞漿菌感染后，無(wú)癥狀感染患者約占50%～90%，有癥狀感染患者約占10%～50%；暴露后感染很可能是無(wú)癥狀的，而強(qiáng)烈暴露后可能是有癥狀的；這些發(fā)現(xiàn)基于先前描述的疫情數(shù)據(jù)[39]。我國(guó)學(xué)者舊引報(bào)道組織胞漿菌感染患者最常見(jiàn)潛在疾病是HIV/AIDS(22.0%)和糖尿病(10.4%)，第三是肝臟疾病(7.5%)；此外，有研究顯示無(wú)高危因素人群也有可能發(fā)生組織胞漿菌顯性感染[36]。本研究中無(wú)癥狀感染者占40.7%，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果接近文獻(xiàn)報(bào)道。此外，本研究中38.4%的患者合并有基礎(chǔ)病，61.6%的患者無(wú)基礎(chǔ)病，其中在有明確報(bào)道基礎(chǔ)病的患者中，惡性腫瘤的患者較多，約占27.3%，腫瘤患者與HIV/AIDS患者同為免疫力極度低下患者。這提示我們免疫力低下的患者需要注意防護(hù)，避免感染，因?yàn)檫@類患者感染后容易發(fā)展為播散型組織胞漿菌病。本研究中有約24.4%的患者是沒(méi)有明確的高危因素，但這并不排除沒(méi)有在詢問(wèn)流行病學(xué)史上的疏漏。

組織胞漿菌病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因本研究主要納入的患者為局限于肺部的組織胞漿菌病患者，故患者多表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀，甚至部分患者無(wú)任何癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，或因其他疾病需要手術(shù)治療時(shí)，于術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)，本組報(bào)道86例患者中，最常見(jiàn)癥狀是咳嗽、咳痰和發(fā)熱，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

本病的影像學(xué)主要表現(xiàn)為：(1)病灶可為滲出性，大小不一，形狀不等，呈邊緣模糊的肺炎改變，亦可為邊緣較清的結(jié)節(jié)狀病灶；(2)可為肺炎樣或結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊狀，并可混合存在；(3)本病進(jìn)展緩慢時(shí)，可見(jiàn)鈣化，鈣化結(jié)節(jié)呈圓形且大小不等[18,40-41]。國(guó)外文獻(xiàn)肺組織胞漿菌病的影像學(xué)主要表現(xiàn)為彌漫性、局灶性陰影或有空洞、纖維化以及鈣化[42]。這與本組資料報(bào)道的類似，缺乏特異性，常見(jiàn)影像主要是片狀陰影、結(jié)節(jié)/團(tuán)塊、空洞或空腔形成、腫塊或占位性病變。因本病臨床和影像學(xué)缺乏特異性，因此容易誤診，本組報(bào)道的患者中，有72例(83.7%)患者誤診，有13例患者痰培養(yǎng)為陰性，甚至有1例患者因痰培養(yǎng)誤判為癌細(xì)胞而誤診為肺癌。最常見(jiàn)誤診疾病肺癌(41.9%)，其次為肺結(jié)核(26.4%)，在誤診的患者中，有95.2%的患者最后通過(guò)有創(chuàng)的病理明確診斷。

目前診斷組織胞漿菌的方法有直接鏡檢、培養(yǎng)、血清學(xué)及抗原檢測(cè)[35]。金標(biāo)準(zhǔn)為病原菌及組織病理學(xué)檢查[43]。在我們統(tǒng)計(jì)的資料中，有83.7%的患者最終通過(guò)組織病理學(xué)確診。組織胞漿菌病理主要表現(xiàn)為鏡下多發(fā)肉芽腫結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)中央可見(jiàn)壞死，肉芽腫周圍組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞顯著增生，伴多核巨細(xì)胞形成及大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)[44-45]。本研究中，95%患者組織病理學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫性炎，部分患者PAS染色和/或六胺銀染色陽(yáng)性，有助于診斷。分子診斷對(duì)于真菌鑒定到種是一種最快速的金標(biāo)準(zhǔn)方法，但是目前國(guó)內(nèi)對(duì)于真菌能通過(guò)分子診斷快速鑒定到種的有能力的實(shí)驗(yàn)室非常少，且痰培養(yǎng)所需時(shí)間長(zhǎng)，提示臨床，如病史長(zhǎng)，常規(guī)治療無(wú)效，高度可疑該病時(shí)可考慮及時(shí)行穿刺活檢進(jìn)一步明確。

組織胞漿菌病的治療需根據(jù)患者免疫狀況，基礎(chǔ)疾病，病情嚴(yán)重程度等綜合考慮，某些類型的組織胞漿菌病是自限性的，不需要抗真菌治療。但是，嚴(yán)重的擴(kuò)散性肺組織胞漿菌病，如慢性肺組織胞漿菌病和播散型組織胞漿菌病會(huì)威脅生命，并需要使用抗真菌藥。抗真菌藥物根據(jù)2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)的推薦意見(jiàn)，對(duì)于中重度急性患者，建議用兩性霉素B脂質(zhì)制劑3.0～5.0 mg/kg，1次/d，治療1～2周，續(xù)以伊曲康唑口服200 mg 3次/d，治療3 d，后予以200 mg 2次/d，治療至少12周；輕中度急性患者，通常不需要治療，假若癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)一個(gè)月，推薦使用伊曲康唑口服200 mg 3次/d，治療3 d，后予以200 mg 1～2次/d，持續(xù)6～12周；對(duì)于慢性患者，推薦伊曲康唑(200 mg，每天3次，連續(xù)3 d，然后1～2次/d，持續(xù)1年)，但考慮到復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，有些人更喜歡使用18～24個(gè)月[46]。我們統(tǒng)計(jì)的資料顯示，國(guó)內(nèi)抗菌藥使用伊曲康唑的例數(shù)較多，這可能與單純肺組織胞漿菌病病情相對(duì)較輕，所以選用伊曲康唑足夠，而兩性霉素B相對(duì)毒性大，費(fèi)用較高，所以在單純的肺組織胞漿菌病中相對(duì)較少選擇。局限型組織胞漿菌病患者預(yù)后大多良好，本研究中有97.0%的患者好轉(zhuǎn)，僅有3.0%的患者因其原發(fā)惡性腫瘤死亡。但播散型患者預(yù)后大多不良，這提示臨床，該病需早診早治。

綜上所述，肺組織包漿菌病在我國(guó)仍屬于少見(jiàn)病，但近年來(lái)有逐漸增多趨勢(shì)，因臨床和影像學(xué)缺乏特異性，容易誤診和漏診，需注意與肺結(jié)核、肺癌及肺炎等疾病進(jìn)行鑒別?；颊叩木幼〉?、環(huán)境接觸史、職業(yè)以及免疫狀態(tài)等對(duì)診斷有提示意義[47]。確診需靠從組織或體液中培養(yǎng)分離到組織胞漿菌或活檢病理發(fā)現(xiàn)形態(tài)符合組織胞漿菌的病原菌，對(duì)于病史長(zhǎng)，常規(guī)治療效果欠佳的患者需及時(shí)考慮組織活檢明確。對(duì)于免疫功能受損的患者建議遠(yuǎn)離易感環(huán)境，減少孢子吸入，預(yù)防感染。

我們?cè)谑占瘮?shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)近幾年很少再有局限于肺部的組織胞漿菌的報(bào)道，這可能與人們的生活方式及理念的改變有關(guān)，因?yàn)榫窒抻诜尾康慕M織胞漿菌病癥狀輕，類似于“感冒”，大多數(shù)人可能在發(fā)生這種癥狀時(shí)會(huì)先自行服用抗生素或抗病毒類藥物，等病情進(jìn)展時(shí)已發(fā)展為播散型組織胞漿菌病。

本研究也存在一定的局限性，例如所包含的病例數(shù)偏少，且本研究納入的病例僅局限于肺部的肺組織胞漿菌病，然而組織胞漿菌可累及全身，導(dǎo)致存在一定的統(tǒng)計(jì)偏移，對(duì)結(jié)果可能會(huì)造成一定的影響。