李娟，徐劍，鐘歷勇

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100070）

由于生長激素過度分泌，垂體生長激素瘤發(fā)生于骨骺關(guān)閉前或關(guān)閉后，分別導(dǎo)致巨人癥或肢端肥大癥。長期生長激素水平升高，并發(fā)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要器官組織病變，是患者病死主要原因。然而，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥常因癥狀相對隱匿，往往被忽視。有研究發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者中約2/3 合并周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為全身乏力、四肢麻木等癥狀，長期影響患者生活質(zhì)量[1]。因此，探討垂體生長激素瘤并發(fā)神經(jīng)病變影響因素，有助于早期防治神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年10 月—2021 年3 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的垂體生長激素瘤住院患者54 例?；颊咧心行?4 例，女性30 例；年齡16～59 歲，平均（40.7±10.7）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）（26.6±3.6）kg/m2；病程1～34 年，中位數(shù)5 年；合并有高血壓患者15 例（27.8%），糖耐量減低者11 例（20.4%），糖尿病患者24 例（44.4%）。通過神經(jīng)電生理檢查顯示，患者合并有神經(jīng)病變患病率為44%，其中診斷腕管綜合征16 例，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變3 例，交感神經(jīng)功能障礙8 例，單側(cè)尺神經(jīng)受損1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肢端肥大癥診治中國專家共識（2020 版）》[1]關(guān)于巨人癥與肢端肥大癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②完成神經(jīng)電生理檢查。根據(jù)神經(jīng)電生理檢查結(jié)果將患者分為有神經(jīng)病變組與無神經(jīng)病變組，分別有24 例和30 例。將有神經(jīng)病變組根據(jù)神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)分為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變組（PN組）、腕管綜合征組（CTS 組）、交感神經(jīng)功能障礙組（SND 組），分別有3 例、17 例、4 例。其中2 例同時(shí)合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病變和交感神經(jīng)功能障礙者歸為PN 組，2 例同時(shí)合并有腕管綜合征和交感神經(jīng)功能障礙者歸為CTS 組，1 例尺神經(jīng)受損者歸為CTS 組。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄垂體生長激素瘤患者人口學(xué)數(shù)據(jù)與主要生化指標(biāo)，包括性別、就診時(shí)年齡、診斷年齡、病程、身高、體重、BMI、是否合并高血壓、是否合并糖耐量異?；蛱悄虿?、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（insulin-like growth factorbinding protein-3, IGFBP-3）、生長激素葡萄糖抑制試驗(yàn)中生長激素（growth hormone, GH）谷值。計(jì)算IGF-1 指數(shù)=IGF-1/年齡和性別匹配的正常值范圍上限[2-3]。神經(jīng)電生理檢查主要觀察指標(biāo)包括感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與交感神經(jīng)功能檢測，其中感覺神經(jīng)電生理檢測包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)-足底內(nèi)側(cè)神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的潛伏期、波幅與傳導(dǎo)速度；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理檢測包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的潛伏期與傳導(dǎo)速度；交感神經(jīng)電生理檢測包括左右上肢潛伏期與波幅。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)性分布數(shù)據(jù)用Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有神經(jīng)病變組與無神經(jīng)病變組臨床資料比較

兩組神經(jīng)電生理檢查時(shí)年齡、HbA1c 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），有神經(jīng)病變組神經(jīng)電生理檢查時(shí)年齡大于無神經(jīng)病變組，HbA1c 高于無神經(jīng)病變組。兩組BMI、診斷垂體生長激素瘤時(shí)的年齡、IGF-1 指數(shù)、IGFBP-3、GH 谷值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 有神經(jīng)病變組與無神經(jīng)病變組臨床資料比較 （±s）

表1 有神經(jīng)病變組與無神經(jīng)病變組臨床資料比較 （±s）

組別n IGF-1指數(shù)有神經(jīng)病變組無神經(jīng)病變組t 值P 值24 30 BMI/（kg/m2）27.60±4.39 25.86±2.60-1.784 0.080神經(jīng)電生理檢查時(shí)年齡/歲44.1±10.8 38.0±10.1-2.127 0.038診斷垂體生長激素瘤時(shí)的年齡/歲39.9±9.5 35.5±9.8-1.666 0.102 HbA1c/%7.6±2.3 6.4±1.6-2.171 0.036 2.29±1.13 2.30±1.23 0.843 0.403 IGFBP-3/（μg/mL）7.62±2.20 7.65±2.24 0.050 0.960 GH谷值/（ng/mL）13.82±14.46 10.80±12.90-0.767 0.344

2.2 無神經(jīng)病變組、CTS 組、PN 組與SND 組臨床資料比較

各組性別比例、神經(jīng)電生理檢查時(shí)年齡、身高、體重、BMI、IGF-1、IGF-1 指數(shù)、IGFBP-3 比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組HbA1c、GH 谷值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PN 組高于其他組。見表2。

表2 無神經(jīng)病變組、CTS組、PN組與SND組臨床資料比較

2.3 不同神經(jīng)電生理指標(biāo)與HbA1c、GH谷值的相關(guān)性

感覺神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)中，正中神經(jīng)潛伏期（指Ⅰ-腕）、正中神經(jīng)潛伏期（指Ⅲ-腕）與HbA1c呈正相關(guān)（P＜0.05），正中神經(jīng)動(dòng)作電位波幅（指Ⅰ-腕）、正中神經(jīng)動(dòng)作電位波幅（指Ⅲ-腕）、正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（指Ⅰ-腕）、正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度（指Ⅲ-腕）與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），即血糖水平升高，正中神經(jīng)潛伏期延長，而波幅降低，傳導(dǎo)速度減慢。GH 谷值與感覺神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)無相關(guān)性（P＞0.05）（見表3）。

表3 感覺神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)與HbA1c、GH谷值的相關(guān)性

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)中，正中神經(jīng)潛伏期、尺神經(jīng)潛伏期、腓總神經(jīng)潛伏期與HbA1c 呈正相關(guān)（P＜0.05），正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。而脛神經(jīng)潛伏期與GH 谷值呈正相關(guān)（P＜0.05），腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度與GH 谷值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）（見表4）。

表4 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)與HbA1c、GH谷值的相關(guān)性

交感神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)中，右上肢波幅與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與潛伏期無顯著性相關(guān)性（P＞0.05）。GH 谷值與左右上肢潛伏期、波幅無相關(guān)性（P＞0.05）（見表5）。

表5 交感神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)與HbA1c、GH谷值的相關(guān)性

3 討論

垂體生長激素瘤主要表現(xiàn)為長期生長激素過度分泌，導(dǎo)致全身軟組織、骨組織過度增生，從而出現(xiàn)特征性外貌及體型。此外，還會(huì)引起糖代謝異常，并發(fā)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等功能異常，同時(shí)是惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)人群[1,4-5]。但目前，垂體生長激素瘤并發(fā)神經(jīng)病變研究相對較少[6]。神經(jīng)電生理檢測為周圍神經(jīng)病變診斷提供重要依據(jù)，其中，腕管綜合征檢測敏感性可達(dá)57%～94%，特異性可達(dá)51%～97%[7]。高分辨率超聲不僅可評估正中神經(jīng)等神經(jīng)纖維的橫截面積，同時(shí)還可直接觀察淺表神經(jīng)鞘解剖結(jié)構(gòu)[8-9]。既往研究顯示肢端肥大癥合并腕管綜合征患者的患病率為18%～84%[10-12]。ALIBAS 等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，48 例肢端肥大癥患者通過癥狀評估、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢測，提示合并有腕管綜合征患者占50%，多發(fā)性周圍神經(jīng)病患病率29.2%。TAGLIAFICO 等[14]納入37 例肢端肥大癥患者，經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測與高分辨率超聲檢查，發(fā)現(xiàn)尺神經(jīng)病變患病率為21%。目前尚無肢端肥大癥合并交感神經(jīng)功能障礙患病率的報(bào)道。本研究對本院54 例垂體生長激素瘤患者進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，顯示腕管綜合征患病率為29.6%，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變患病率5.56%，交感神經(jīng)功能障礙患病率14.8%。

目前對垂體生長激素瘤患者合并神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及影響因素尚有爭議。1993 年北京協(xié)和醫(yī)院共納入94 例肢端肥大癥患者，對伴有或疑似周圍神經(jīng)病變者29 例進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測，其中11 例確診腕管綜合征，8 例確診多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，該研究提示肢端肥大癥合并腕管綜合征可能與繼發(fā)糖尿病、生長激素高相關(guān)，而合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病與繼發(fā)糖尿病及生長激素高無關(guān)[15]。然而，ALIBAS等[13]對48 例肢端肥大癥患者進(jìn)行了研究，在排除血糖對神經(jīng)病變的影響外，發(fā)現(xiàn)病情控制不佳、生長激素與IGF-1 水平高者更易合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病，而CTS 與疾病活動(dòng)無相關(guān)性。1 項(xiàng)病例對照研究顯示，利用高分辨率超聲評估正中神經(jīng)橫截面積，肢端肥大癥患者正中神經(jīng)橫截面積明顯增大，且與IGF-1 水平相關(guān)，但與患者病程無關(guān)[16]。另有研究顯示，肢端肥大癥合并腕管綜合征患者在病情得到控制后，患者神經(jīng)病變癥狀及電生理檢測參數(shù)可得到一定程度的好轉(zhuǎn)[17]。TAGLIAFICO 等[14]研究中肢端肥大癥合并尺神經(jīng)病變者，經(jīng)過1 年治療隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著生長激素與IGF-1 的降低，8 例患者中有5 例患者神經(jīng)病變在不同程度上得到改善。本研究發(fā)現(xiàn)，垂體生長激素瘤合并有繼發(fā)性糖尿病，且血糖控制不良者更易并發(fā)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，腕管綜合征也可能與血糖控制不佳相關(guān)，但后者平均血糖水平相對較低。而交感神經(jīng)功能障礙與血糖水平無相關(guān)性。多發(fā)性周圍神經(jīng)病變組GH 谷值明顯高于其他組，而CTS 組與無神經(jīng)病變對照組GH 谷值比較無顯著差異。故提示多發(fā)性周圍神經(jīng)病變可能與疾病活動(dòng)性相關(guān)。

1960 年JOHNSTON[18]在1 例肢端肥大癥患者尸檢中發(fā)現(xiàn)，其腕骨前韌帶增厚，正中神經(jīng)受壓，且有明顯的神經(jīng)周圍組織纖維化，伴有中度的神經(jīng)內(nèi)膜和神經(jīng)束膜纖維化，組織銀染顯示神經(jīng)傳導(dǎo)纖維減少。JENKINS 等[19]選取9 例肢端肥大癥合并CTS 患者進(jìn)行神經(jīng)核磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥正中神經(jīng)病變的主要病理機(jī)制可能是腕管內(nèi)正中神經(jīng)水腫增加，而非腕管韌帶增生導(dǎo)致的外在壓迫。TAGLIAFICO 等[14]利用高分辨率超聲觀察肢端肥大癥患者尺神經(jīng)，同樣觀察到神經(jīng)纖維橫斷面積增大。SASAGAWA 等[20]選取21 例肢端肥大癥患者，其中8 例合并CTS，13 例未合并，垂體瘤切除術(shù)前對上述患者進(jìn)行神經(jīng)電生理及核磁共振檢查，合并CTS 組患者正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，核磁共振結(jié)果顯示神經(jīng)橫斷面增粗。術(shù)后3 個(gè)月和術(shù)后1 年再次評估患者病情，在生長激素、IGF-1 基本控制的情況下，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所改善，但神經(jīng)橫斷面無顯著變化。因此，提出神經(jīng)病變結(jié)構(gòu)改變可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于功能改善。本研究對神經(jīng)功能檢測參數(shù)與GH 谷值、血糖控制情況進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示血糖控制不佳主要影響感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，可能延長神經(jīng)動(dòng)作電位潛伏期，減慢傳導(dǎo)速度，降低神經(jīng)動(dòng)作電位波幅，而對交感神經(jīng)功能影響相對較弱。GH 谷值僅與脛神經(jīng)潛伏期、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度有一定的相關(guān)性，但由于本試驗(yàn)樣本量相對較小，未發(fā)現(xiàn)更多與感覺、運(yùn)動(dòng)以及交感神經(jīng)功能有顯著相關(guān)性的指標(biāo)。

綜上所述，垂體生長激素瘤患者常合并不同類型神經(jīng)病變，血糖與GH 水平長期控制不佳可能是并發(fā)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變的主要影響因素，高血糖亦可能是垂體生長激素瘤患者合并腕管綜合征的危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)用神經(jīng)電生理檢查進(jìn)行早期診斷并治療，加強(qiáng)血糖管理及良好的病情控制，可有效防治神經(jīng)病變嚴(yán)重并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量與預(yù)后。