錢曉鋒，張堯，時伊初，祁云潔，孫歡，季鄭軍，李則衡，葛巍

(1.徐州醫(yī)科大學 研究生院，江蘇 徐州 221004； 2.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 徐州 221002；3.南京市第一醫(yī)院，江蘇 南京 210012； 4.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221002)

肯尼迪病(Kennedy’s disease，KD)又稱為脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，是一種以脊髓和延髓支配肌肉無力、萎縮為主要表現(xiàn)，可伴有全身多系統(tǒng)受累的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病[1]。該病最早由美國Kennedy等[2]于1968年首次描述并報道。1991年Spada等[3]發(fā)現(xiàn),此病的分子遺傳學病因是X染色體上雄激素受體基因(androgen receptor，AR)第1個外顯子中的三核苷酸(CAG)序列異常擴增[3]。該病發(fā)病率較低，約為1/40 000[4]，早期癥狀、體征缺乏特異性，尤其容易被誤診為其他運動神經(jīng)元病。約有2%的肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者實際上患有KD[5]。目前國內(nèi)關于KD的報道較少，本研究選取近年來徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院(下稱“本院”)收治的肯尼迪病患者，結(jié)合國內(nèi)外相關文獻總結(jié)其臨床特征，以增強臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

圖1 4個KD家系遺傳譜系圖

1.1.1 患者1 男，52歲?；颊?995年出現(xiàn)雙上肢不自主抖動，不影響日常生活，未予重視;2006年出現(xiàn)雙下肢無力，易疲勞，伴全身多處“肉跳”，緩慢進行性加重；2017年出現(xiàn)活動后憋喘、爬樓費力，最多步行2 000 m；2018年步行距離下降，無法獨自上樓，于康旭醫(yī)學檢驗所行AR基因動態(tài)突變檢測示CAG重復次數(shù)為45次；2019年開始使用輪椅；現(xiàn)進展至四肢無力，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、提重物困難，最多步行50 m，偶有飲水嗆咳。近4年來體質(zhì)量增加23.5 kg。體檢：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為32.35 kg·m-2，肥胖貌，乳房增大。構(gòu)音障礙，舌肌萎縮伴纖顫，可見口周肌束震顫。軀干及四肢肌肉萎縮，近端為主，右上肢及雙下肢近端肌力4級，遠端4+級，左上肢肌力4級；雙手姿勢性震顫；上肢腱反射(+)，下肢腱反射(-)，雙膝關節(jié)震動覺消失，雙側(cè)病理征(-)。

1.1.2 患者2 男，60歲。2001年出現(xiàn)雙上肢震顫，不影響日常生活；2006年出現(xiàn)雙下肢乏力，表現(xiàn)為活動后腿沉，緩慢進行性加重；2017年癥狀明顯加重前來就診，就診時發(fā)現(xiàn)患者言語不清、乳房增大；現(xiàn)雙下肢無力癥狀較前有所改善，蹲下起立費力，可獨自上一層樓，期間未予特殊治療。體檢：BMI為26.95 kg·m-2，腹型肥胖，雙乳房增大，右側(cè)明顯。構(gòu)音障礙，可見舌肌萎縮、舌肌纖顫及口周肌束震顫。雙上肢近端肌肉萎縮，四肢肌力近端4+級，遠端5級，雙上肢可見震顫，四肢腱反射(-)，雙側(cè)病理征(-)。

1.1.3 患者3 男，67歲。2009年出現(xiàn)下肢無力，上樓較同齡人慢，活動后易疲勞；2014年出現(xiàn)言語不清、雙上肢無力，伴全身“肉跳”；2016年出現(xiàn)上坡費力，同年發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮;2017年因四肢無力加重伴雙手震顫來本院就診；2019年開始使用拐杖;現(xiàn)出現(xiàn)咀嚼無力，最多步行約500 m。體檢：BMI為19.05 kg·m-2,體型消瘦，左乳房增大。輕度構(gòu)音障礙，舌肌萎縮、纖顫，頸部可見肌束震顫。軀干肌及四肢肌肉萎縮，上肢近段及第一骨間肌萎縮顯著。四肢肌力近端4級，遠端4+級；四肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征(-)。

1.1.4 患者4 男，63歲。1996年出現(xiàn)言語不清，說話帶鼻音，未予重視;1998年出現(xiàn)雙下肢無力，右下肢較重，按“腰椎間盤突出”治療無好轉(zhuǎn);2004年出現(xiàn)雙手姿勢性震顫，主要表現(xiàn)為持筷不穩(wěn)，按照“帕金森病”治療，癥狀無改善;2008年自覺行走不穩(wěn)，易疲勞，尚不影響日常生活；2011年出現(xiàn)四肢無力，表現(xiàn)為四肢抬舉費力，蹲下起立困難，爬樓梯須借助扶手，伴右側(cè)肢體麻木;2016年開始借助拐杖活動，偶有飲水嗆咳及吞咽困難;2017年因肢體無力癥狀加重來本院就診;現(xiàn)可獨立步行10 m多，易跌倒，生活尚自理。體檢：BMI為28.21 kg·m-2，乳房增大，左側(cè)明顯，舌肌萎縮，舌肌纖顫。構(gòu)音障礙，口周、面部及四肢均可見肌束震顫。四肢近端肌肉輕度萎縮，四肢肌力近端4級，遠端4+級，雙手姿勢性震顫，雙上肢腱反射(+)，雙下肢腱反射(-),雙側(cè)病理征(-)。

1.1.5 患者5 男，57歲。1996年出現(xiàn)輕度聲音嘶啞、手部震顫及下肢無力，易疲勞，自覺步行速度較常人稍慢；2007年下肢無力較前加重，逐漸累及上肢，表現(xiàn)為爬樓及持重物困難；現(xiàn)說話略帶鼻音，日?；顒禹毥柚照然蜉喴?。體檢：BMI為22.76 kg·m-2，雙側(cè)乳房增大，右側(cè)明顯。舌肌萎縮、纖顫，構(gòu)音障礙，口周及四肢可見肌束震顫。四肢肌肉萎縮，近端為主，雙手姿勢性震顫，右上肢及雙下肢肌力4- 4- 4+- 4+級，左上肢肌力4+- 4+- 5- 5級，雙上肢腱反射(+)，雙下肢腱反射(-)，四肢病理征(-)。

1.2 方法

本研究將肢體無力或球部癥狀(如言語不清)出現(xiàn)時的年齡作為患者的發(fā)病年齡。完善血生化(肝腎功能、肌酶譜、血脂)、糖化血紅蛋白、性激素五項、肌電圖等檢查，除患者5以外其余患者均進行下肢肌肉磁共振檢查。另抽取患者及部分家屬外周血3 ml，EDTA抗凝，-20 ℃保存。從外周血白細胞中提取DNA，參考既往文獻設計引物(由上海生物工程有限公司合成)，使用PCR法擴增目的基因片段，瓊脂糖凝膠電泳分析PCR產(chǎn)物片段數(shù)量及大小，對有意義的片段進一步行Sanger測序得到CAG重復數(shù)。所有受試者簽署知情同意書。

1.3 結(jié)果

患者均為男，起病年齡32～55歲，平均41.4歲，以肢體無力、肌肉萎縮、構(gòu)音障礙、肉跳、手部震顫及乳房發(fā)育為主要臨床表現(xiàn)(圖2、3)，1例伴有呼吸困難。所有患者肌酸激酶均有不同程度升高，4例患者肌酐低于正常值下限，3例患者出現(xiàn)血脂異常，1例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶異常，2例患者糖化血紅蛋白水平升高，4例患者出現(xiàn)性激素水平異常(表1、2)。大腿肌肉磁共振提示肌肉萎縮、脂肪浸潤。肌電圖檢查(表3)提示神經(jīng)源性損害，運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)均受累，2例患者高頻RNS波幅見遞減。Sanger測序顯示，CAG序列重重次數(shù)異常(圖4)。

圖2 舌肌萎縮明顯

圖3 乳房發(fā)育

圖4 患者4的基因檢測

表1 KD患者的生化指標

表2 患者的糖化血紅蛋白及性激素水平

表3 患者的電生理表現(xiàn)

2 討 論

KD是一種微衛(wèi)星(三核苷酸)擴張性疾病，與亨廷頓病(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)以及脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA)1、2、3、6、7和17型同屬于多聚谷氨酰胺(poly Q)類疾病[6]。該病主要累及下運動神經(jīng)元，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)腱反射活躍、病理征陽性等上運動神經(jīng)元受損的表現(xiàn)[7]?；颊叩陌l(fā)病年齡差異較大，通常30～50歲，目前國外報道的KD起病年齡4～76歲[8]。肌無力是本病的核心臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)在97%的KD患者中。約70%的KD患者運動障礙最初出現(xiàn)在下肢，伴有腱反射減弱或缺失[9]，與其他運動神經(jīng)元病相比(如肌萎縮側(cè)索硬化)，疾病進展相對緩慢，肌肉力量每年大約下降2%[10]。由于球麻痹，KD患者存在窒息和吸入性肺炎的風險，但患者的預期壽命與正常人群并無顯著差異。本病由AR基因中CAG重復序列異常擴增所致，但確切致病機制尚不明確，仍在探索之中。脊髓和腦干運動核團中的神經(jīng)元丟失以及核內(nèi)包涵體形成并聚集是其主要的組織病理學表現(xiàn)。正常人群中CAG序列重復數(shù)一般為14～32次，而KD患者多≥38次。2014年歐洲神經(jīng)科學聯(lián)合會指南則將CAG重復數(shù)≥35作為脊髓延髓肌萎縮癥的診斷依據(jù)，而CAG重復數(shù)為35～37的人群應根據(jù)有無發(fā)病癥狀、有無陽性家族史以及有無可疑的輔助檢查結(jié)果定期進行評估。雖然目前基因檢測技術(shù)已經(jīng)逐漸得到推廣與普及，但由于對于本病的認識普遍不足，診斷仍較困難。

本研究中患者的起病年齡與起病方式與既往報道一致。值得注意的是，其中1例患者雖為雙下肢同時起病，但發(fā)病時兩側(cè)肌無力程度不對稱，且患者體型肥胖，肉眼觀察肌肉萎縮不明顯，早期被誤診為“腰椎間盤突出癥”，臨床診療過程中須警惕以類似癥狀起病的患者。球部受累也是KD的主要表現(xiàn)之一，5例患者均存在輕度構(gòu)音障礙，與之形成鮮明對比的是，患者的舌肌萎縮十分顯著，舌中溝可見，甚至呈“花束狀”(圖2)。輕度的構(gòu)音障礙或吞咽困難和相當明顯的舌肌萎縮是KD具有標志性意義的體征[11]。此外，部分患者可能由于口周肌束震顫而出現(xiàn)下巴的不自主抖動，也稱為“顫抖下巴”，在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中十分少見。本研究中，患者均被觀察到不同程度的乳房增大(圖3)，考慮系對雄激素不敏感所致。雄激素不敏感跡象也是診斷KD的重要線索。高達73%～78%的KD患者存在男性乳房女性化，是KD最常見的神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀；約60%的KD患者伴有睪丸萎縮或少精子癥，勃起功能障礙和性欲減退在KD患者中也很十分常見[12]。

綜上所述，KD并非是簡單的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，而是一種多系統(tǒng)受累疾病。KD發(fā)病率低，且癥狀、體征多樣，給其診斷帶來了挑戰(zhàn)。在診療過程中，對于具有類似表現(xiàn)的患者均應想到KD的可能性，及早完善基因檢測明確診斷。雖然目前KD尚缺乏特異性的治療方法，但早期確診并提供必要的遺傳咨詢以減少患兒的出生，對減輕家庭及社會負擔意義重大。