姜丹丹 蘇偉明 陳取 伍定輝 姚向陽 王婉瑜

(1 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺科，廈門，361000；2 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科，廈門，361000；3 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廈門，361000)

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apna，OSA)是以睡眠時反復(fù)發(fā)生睡眠暫停及低通氣為特征的常見臨床病癥。OSA可引起多系統(tǒng)并發(fā)癥[1-3]，其中心血管疾病因其發(fā)病率高、起病迅速及預(yù)后不良最引人關(guān)注。近年來，越來越多的研究證實(shí)OSA并發(fā)主動脈夾層(Aortic Dissection，AD)的病例不在少數(shù)[4-6]。AD是心血管最危重癥之一，若發(fā)病48 h內(nèi)未得到及時救治，病死率可高達(dá)50%～68%[7]。根據(jù)經(jīng)典的斯坦福(Stanford)分型方法，AD可分為A型和B型，前者常需要急診手術(shù)，后者病情多可在藥物治療下得到基本控制。由于患者缺乏對疾病的認(rèn)知以及心血管外科醫(yī)師對OSA的警覺性不足，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)AD患者中同時患有OSA者常未被診斷[8-10]。因此，如何在AD患者中快速篩選出高危OSA意義重大。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)是目前診斷OSA的金標(biāo)準(zhǔn)，但因費(fèi)用較昂貴、耗時且不易操作，在各醫(yī)院特別是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以開展，這使得多種初篩量表在臨床上得到廣泛應(yīng)用，STOP-Bang評分以簡單易行、靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)成為其中的代表，但仍有不少缺乏典型癥狀的OSA患者被漏診。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是近年來被證明與OSA及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)的新型炎癥指標(biāo)[11]，其能否有助于識別AD并發(fā)OSA患者值得進(jìn)一步研究。因A型主動脈夾層(Type A AD，TAAD)通常需急診手術(shù)，劇烈胸痛、術(shù)后傷口疼痛和手術(shù)應(yīng)激等多種因素會顯著影響患者夜間睡眠，因此本研究將此類患者予以排除。本研究擬探討OSA在B型主動脈夾層(Type B AD，TBAD)患者中的發(fā)病率以及NLR評估TBAD合并OSA患者的臨床價值，以期為OSA與AD共同患病機(jī)制研究，提高共同患病患者生命質(zhì)量及改善疾病預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年7月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟外科住院并診斷為TBAD的患者共188例作為研究對象，根據(jù)PSG結(jié)果分為觀察組(n=109)和對照組(n=79)。觀察組中男88例，女21例，平均年齡(50.38±11.35)歲。對照組中男61例，女18例，年齡17～79歲，平均年齡(47.03±10.57)歲。所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參考《主動脈夾層診斷與治療規(guī)范中國專家共識》[12]，對所有的研究對象進(jìn)行嚴(yán)格篩選。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴局灶或全身性感染性病變、近期腫瘤病史、自身免疫疾病、急性腎功能衰竭、急性肢體缺血、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等情況，排除妊娠、哺乳期及服用避孕藥的女性。

1.4 研究方法

1.4.1 收集資料 收集研究對象的病史和其他一般資料。受試者于入院24 h內(nèi)采集血標(biāo)本并在2 h內(nèi)送檢上機(jī)，收集指標(biāo)包括：白細(xì)胞計數(shù)(White Blood Cell Count，WBC)、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例、血小板計數(shù)(Platelet Count，PLT)、平均血小板體積(Mean Platelet Volume，MPV)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein，CRP)及D-二聚體，并計算NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR)及平均血小板體積與血小板比值(Mean Platelet Volume to Platelet Count Ratio，MPV/PLT)。

1.4.2 睡眠監(jiān)測及相關(guān)事件 所有患者均在我院睡眠中心使用Polysmith(USA)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行至少7 h的PSG監(jiān)測。受試者在PSG監(jiān)測當(dāng)晚填寫STOP-Bang評分，監(jiān)測當(dāng)天禁服乙醇、咖啡、鎮(zhèn)靜劑和催眠劑。監(jiān)測內(nèi)容包括腦電、眼電、肌電、心電、口鼻呼吸氣流、鼾聲、體位、胸腹運(yùn)動和血氧飽和度。記錄數(shù)據(jù)由同一PSG專職醫(yī)師給予逐幀復(fù)核，根據(jù)2018年《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》[13]進(jìn)行相關(guān)事件判讀，氧減指數(shù)(Oxygen Desaturation Index，ODI)為平均每小時出現(xiàn)血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降>3%的次數(shù)；同時記錄呼吸暫停及低通氣指數(shù)(Apnea and Hypopnea Index，AHI)、微覺醒指數(shù)(Micro-arousal Index，MAI)、總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)、睡眠效率(Sleep Efficiency，SE)、夜間最低血氧飽和度(Lowest Oxygen Desaturation，LSpO2)及血氧飽和度低于90%時間占比(the Percentage of Time Spent at Oxygen Desaturation<90%，T<90%)；根據(jù)AHI判定OSA嚴(yán)重程度：5次/h

2 結(jié)果

2.1 基線特征 58%TBAD患者同時患OSA，且輕、中、重度OSA占比分別為4.59%，10.09%，85.32%，中重度OSA總占比高達(dá)95.41%。見圖1。2組患者的基線特征比較，觀察組高血壓及糖尿病比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組伴日間嗜睡、夜間打鼾比例及STOP-Bang評分均顯著高于對照組(P<0.05)，而2組患者在年齡、男性比例、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、頸圍、腰圍、高脂血癥比例等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

圖1 觀察組中不同嚴(yán)重程度OSAS占比分布

2.2 生化指標(biāo)及PSG參數(shù) 2組患者生化指標(biāo)比較顯示血NLR、MPV/PLT、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例等指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組間WBC、PLR、PLT、MPV、CRP及D-二聚體等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。PSG指標(biāo)顯示2組TST比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組SE、LSpO2及T<90%低于對照組，AHI、ODI及AI高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)比較

表2 2組患者PSG睡眠參數(shù)比較

2.3 OSA的預(yù)測指標(biāo)及效能 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示NLR(OR=3.73，P<0.05)和STOP-Bang評分(OR=1.97，P<0.05)是OSA的獨(dú)立危險因素。見表3。ROC分析表明：NLR對OSA的診斷效能顯著高于STOP-Bang評分(P<0.05)。見圖2及表4。NLR診斷OSA的AUC為0.75，最佳判讀值為4.27，靈敏度為65.1%，特異度為86.1%。見表4。STOP-Bang評分診斷OSA的AUC為0.63，最佳判讀值為3.50，靈敏度為59%，特異度為57%。NLR對OSA的診斷效能顯著高于STOP-Bang評分(P<0.05)。

表3 合并OSA相關(guān)的單因素及多因素Logistic回歸分析

表4 NLR及STOP-Bang評分對OSA的診斷價值

圖2 NLR和STOP-Bang評分診斷OSA的ROC曲線

2.4 NLR與AHI相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析，NLR與AHI正相關(guān)(r=0.485，P<0.05)。見圖3。

圖3 NLR與AHI在合并觀察組中的相關(guān)性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)NLR和STOP-Bang評分是OSA的獨(dú)立危險因素，前者靈敏度及特異度高于后者，顯示出更高的診斷價值。本研究還發(fā)現(xiàn)58%TBAD患者合并OSA，與Wang等[5]研究中的66.2%發(fā)病率接近，高于Zhou等[14]研究中45%的發(fā)病率。造成差異的原因可能是小樣本單中心研究的局限性，如此高的共同患病率也提示我們，如何快速對OSA及其嚴(yán)重程度做出準(zhǔn)確的判斷意義重大。

近年來，OSA與AD共同患病報道屢見不鮮，引起了多領(lǐng)域?qū)W者關(guān)注并促進(jìn)了對其發(fā)病機(jī)制的探討。目前實(shí)驗(yàn)與臨床研究均已證實(shí)，反復(fù)呼吸暫停引發(fā)的間歇性低氧及頻繁覺醒和微覺醒，均可引起交感神經(jīng)過度興奮[15]，造成呼吸暫停瞬間動脈血壓驟升而導(dǎo)致難治性高血壓。另外，氣道塌陷繼發(fā)的吸氣努力造成胸腔內(nèi)負(fù)壓增高，Suzuki等[16]研究證實(shí)呼吸暫停發(fā)生時胸腔內(nèi)負(fù)壓可達(dá)(-53.6±2.9)cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，瞬間最大值可至-147.4 cm H2O，而正常人群的胸腔內(nèi)負(fù)壓為-5～-8 cm H2O，血管內(nèi)外壓力的驟然變化造成主動脈跨壁壓增大及管壁剪切力升高，AD風(fēng)險隨之增大[17]。除此之外，OSA長期反復(fù)缺氧引起氧化應(yīng)激反應(yīng)及活性氧增加，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[18]。Bai等[19]研究提出主動脈壁中層纖維的強(qiáng)度與血液中多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平負(fù)相關(guān)，這意味著OSA相關(guān)的慢性系統(tǒng)性炎癥可直接削弱主動脈中層纖維強(qiáng)度進(jìn)而導(dǎo)致AD。另有研究證實(shí)，繼發(fā)于OSA的血管內(nèi)皮功能紊亂及動脈粥樣硬化均是促進(jìn)AD發(fā)生與發(fā)展的重要因素[20]。

在AD人群中篩選高危OSA患者具有重要意義。OSA患者睡眠時發(fā)生的間歇低氧及片段化睡眠能引起血流動力學(xué)改變及神經(jīng)內(nèi)分泌變化，誘發(fā)并加速AD進(jìn)展。既往研究證實(shí)中重度OSA發(fā)生AD的相對危險度是無或輕度OSA的4.43倍[14]。OSA還對AD遠(yuǎn)期預(yù)后有重要影響，Wang等[21]開展的一項(xiàng)包含51例AD合并OSA患者及40例未合并OSA患者為期36個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，觀察組全因病死率(27.5%)顯著高于未合并組全因病死率(10.0%)。對于需要手術(shù)的AD患者，未經(jīng)治療的OSA的術(shù)前麻醉風(fēng)險亦大幅提高[22]，術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后插管困難發(fā)生率、住院總時間及需要入住ICU病房概率均明顯增高[23]，合并未經(jīng)診斷及治療的OSA術(shù)后患者突發(fā)心臟驟停的案例報道并不罕見[24]。除各類心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，未經(jīng)治療的OSA患者平均壽命也明顯低于普通人群[25]，因此，探尋可用于AD人群篩選OSA的指標(biāo)對于阻遏AD發(fā)展及改善預(yù)后具有重要意義。STOP-Bang評分是臨床上初篩OSA常用方法之一，隨著在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用，許多問題也凸顯出來。首先，STOP-Bang評分診斷OSA的特異度較低，這就造成了大量假陽性患者涌入睡眠中心行價格昂貴、操作煩瑣的PSG監(jiān)測，造成待檢患者擁堵及醫(yī)療資源的浪費(fèi)。其次，用固定界值識別不同人群高危OSA顯然是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，鑒于STOP-Bang評分中包含性別得分差異的條目，診斷界值可能受到測試對象中性別比例的影響。Orbea等[26]提出，STOP-Bang評分在婦女人群應(yīng)用時需要降低其預(yù)測OSA的截斷值。因此，在AD與OSA共同患病人群中尋找更簡單、快速且經(jīng)濟(jì)高效的標(biāo)志物成為亟須解決的問題。

慢性全身性炎癥已被證實(shí)可導(dǎo)致主動脈中膜退化，增大AD發(fā)生風(fēng)險[27]，因此血液炎癥指標(biāo)或可成為共同患病患者診斷OSA的有效指標(biāo)。NLR是一個已在多種疾病中被廣泛研究的新型炎癥標(biāo)志物，它的數(shù)值由非特異性免疫的中性粒細(xì)胞及特異性免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞共同決定，因此，NLR可反映體內(nèi)炎癥負(fù)荷且較其他炎癥指標(biāo)更穩(wěn)定、持久且可靠。目前已有不少研究證實(shí)了NLR與OSA診斷及嚴(yán)重度關(guān)系密切，一項(xiàng)包含2 259例OSA患者的Meta分析顯示，OSA患者血NLR顯著高于對照組且重度OSA患者升高更明顯[11]。Al-Halawani等[28]觀察了使用下頜前移矯治器治療OSA前后研究對象血NLR水平的變化，發(fā)現(xiàn)中、重度OSA患者血NLR顯著高于輕度OSA患者，在隨后的亞組分析中發(fā)現(xiàn)經(jīng)有效治療的OSA患者NLR與AHI呈現(xiàn)同步下降，這就提示NLR是一項(xiàng)可反映OSA病情嚴(yán)重度并可用OSA治療效果評估的理想指標(biāo)。

雖然NLR與OSA關(guān)系密切，但目前尚未見到關(guān)于探討NLR對于AD人群OSA診斷意義的研究報道，本研究首次發(fā)現(xiàn)NLR是TBAD合并OSA的獨(dú)立危險因素，且NLR與OSA嚴(yán)重程度正相關(guān)(r=0.485，P<0.05)，這與Uygur等[29]關(guān)于NLR與AHI正相關(guān)(r=0.437，P<0.001)的研究相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，NLR診斷OSA的靈敏度為65%，特異度為86%，均高于STOP-Bang評分對于OSA的預(yù)測效能。這可能是因?yàn)镹LR不易受研究對象性別比例的影響，且不易受主觀因素干擾，較STOP-Bang評分更為客觀。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)NLR是一個可用于TBAD人群預(yù)測OSA及嚴(yán)重程度的簡便、經(jīng)濟(jì)且可信的炎癥指標(biāo)，我們期待更多研究驗(yàn)證本研究觀點(diǎn)并深入探究NLR是否可作為AD合并OSA患者治療效果評估的指標(biāo)。

本研究最大的局限性在于NLR診斷OSA的靈敏度較低，僅為65%，這可能受制于小樣本單中心研究的局限性，且本研究中共同患病患者多為重度OSA，機(jī)體內(nèi)炎癥負(fù)擔(dān)重造成NLR較高，高截斷值造成診斷靈敏度降低，我們期待更多大樣本的多中心研究，進(jìn)而增強(qiáng)NLR診斷OSA閾值的穩(wěn)定性及可信性。其次，由于缺乏隨訪我們并不能斷言NLR對OSA的診斷價值是否會隨時間而變化。然而，本研究是第一個開展的探究NLR在AD與OSA共同患病患者中臨床價值的相關(guān)研究，根據(jù)本研究結(jié)果，我們建議TBAD合并高NLR的患者，特別是伴隨日間嗜睡及夜間打鼾，有必要行整夜PSG睡眠監(jiān)測或Ⅲ型便攜式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測。

綜上所述，對于TBAD患者，NLR對OSA的診斷效能高于STOP-Bang評分，且與OSA嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)。NLR對TBAD合并OSA的診斷及病情嚴(yán)重程度評估有較高的臨床價值。