潘梓末,褚琳,陳陵霞,王晶桐
血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要一環(huán),臨床上將糖化血紅蛋白(HbA1c)作為反映患者長期血糖控制水平的金標準。但近些年來,有學(xué)者提出HbA1c與平均血糖之間的關(guān)系存在個體差異[1],且HbA1c受年齡、貧血、妊娠、肝腎疾病等影響,因此,僅根據(jù)HbA1c評估血糖情況、制定治療方案并不全面。此外,由于人體血糖具有連續(xù)、波動的特點,因此,無論是自我血糖監(jiān)測(SMBG)還是HbA1c,均無法精細地反映患者全天血糖的動態(tài)變化[2]。
持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)作為傳統(tǒng)監(jiān)測方法的有效補充,能夠提供數(shù)天內(nèi)大部分連續(xù)的血糖譜,對血糖波動的評估也具有優(yōu)勢。其中,新型CGMS——掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(FGMS)較傳統(tǒng)CGMS易用性高、佩戴時間長、無需毛細血管血糖校準[3],準確性與安全性良好[4-6]。FGMS指標中,葡萄糖在目標范圍內(nèi)時間(TIR)是指患者24 h內(nèi)葡萄糖水平在指定區(qū)間(通常為3.9 ~10.0 mmol/L)的時長或百分比,該參數(shù)簡便、直觀,與HbA1c具有線性關(guān)系[7],早在2017年,國際共識就推薦TIR作為血糖控制的重要指標[8]。不僅如此,TIR還與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)。我國賈偉平團隊研究發(fā)現(xiàn),TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的嚴重程度和頸動脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)異常的風(fēng)險均呈負相關(guān)[9-10]。
糖尿病腎病是糖尿病患者重要的并發(fā)癥,以持續(xù)性白蛋白尿為主要表現(xiàn)。目前推薦采用隨機尿測定尿白蛋白/肌酐比值(UACR)作為白蛋白尿的評價指標[11]。明確FGMS指標與UACR之間的關(guān)系有助于FGMS的臨床應(yīng)用,但目前相關(guān)研究仍較少,本研究旨在探究中國成人2型糖尿病(T2DM)患者FGMS中TIR等多種指標與UACR的相關(guān)性,為FGMS的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年10月于北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科就診并佩戴FGMS的T2DM患者94例。排除嚴重肝臟疾病或轉(zhuǎn)氨酶≥3倍正常上限、嚴重腎臟疾病或估算腎小球濾過率(eGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1、血清白蛋白(ALB)<30 g/L、有惡性腫瘤病史、有糖尿病酮癥酸中毒或高滲高糖綜合征病史、近3個月內(nèi)新發(fā)感染、心肌梗死、腦梗死、創(chuàng)傷等嚴重應(yīng)激狀態(tài)以及重要數(shù)據(jù)缺失者,最終納入79例患者。本研究方案已通過北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理審查委員會審批(2021PHB445)。
1.2 研究方法 采集患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、T2DM病程、既往病史、藥物使用史、吸煙史(連續(xù)吸煙≥1年,≥3支/d,無論是否戒煙)。患者靜息15 min后取坐位測量血壓,共測量3次取平均值?;颊呓? ~12 h后抽取肘靜脈血5 ml,以3 500 r/min離心5 min,離心半徑17.5 cm,留取血清,采用高效液相色譜法(ADAMS A1c HA-8160型色譜儀)測定HbA1c;采用美國貝克曼AU5832全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、ALB;采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏cobase601)測定空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP),并使用慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(CKD-EPI)公式計算eGFR。
患者均佩戴雅培瞬感FGMS(FreeStyle Libre H)3 ~14 d,監(jiān)測期間維持原藥物治療方案。導(dǎo)出數(shù)據(jù)包括平均血糖(MBG)、高血糖時間(>10.0 mmol/L,TAR)、TIR(3.9 ~10.0 mmol/L)、低血糖時間(<3.9 mmol/L,TBR)。此外,有61例患者留存了原始txt文本,采用上海和杰健康咨詢有限公司Gplus科研級血糖管理系統(tǒng)對數(shù)據(jù)進行分析,計算以下指標:平均血糖標準差(SDBG)、血糖變異系數(shù)(CV)、平均葡萄糖波動幅度(MAGE)、最大葡萄糖波動幅度(LAGE)、日間葡萄糖平均絕對差(MODD)、連續(xù)每隔2 h血糖凈作用(CONGA2)。
在佩戴FGMS后3個月內(nèi)至少留取1次尿標本(清晨首次中段尿液),采用苦味酸法測定肌酐、免疫比濁法測定尿微量白蛋白(羅氏cobas 501)。以最接近佩戴日期的UACR是否<30 mg/g進行分組[11]:無白蛋白尿組和白蛋白尿組。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 根據(jù)前期預(yù)試驗,采用Pearson相關(guān)分析計算TIR與lnUACR的相關(guān)系數(shù)r=0.356,設(shè)定α=0.05,β=0.2,采用PASS軟件,計算所需的最小樣本量為74例。采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用GraphPad Prism 6.0軟件作圖。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗。因UACR非正態(tài)分布,將UACR轉(zhuǎn)換為lnUACR,采用Pearson相關(guān)、Spearman秩相關(guān)、偏相關(guān)分析探討FGMS指標與lnUACR的相關(guān)性并繪制散點圖。采用多因素Logistic回歸分析探討FGMS指數(shù)與T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的關(guān)系。使用受試者工作特征(ROC)曲線評估HbA1c及TIR對白蛋白尿的預(yù)測價值,并采用Delong檢驗比較HbA1c和TIR預(yù)測白蛋白尿的ROC曲線下面積(AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組臨床特征、血生化參數(shù)及FGMS指標 79例患者中,男51例(64.6%),女28例(65.4%);年齡35 ~98歲,平均年齡(66.6±13.7)歲;糖尿病病程1 ~40年,中位病程15(7,21)年;HbA1c水平為5.9% ~13.6%, 平 均 HbA1c水 平(8.3±1.8)%;UACR水平為1.74 ~1 124.24 mg/g,中位UACR水平14.74(5.26,84.3)mg/g;無白蛋白尿組50例(63.3%),白蛋白尿組29例(36.7%)。
兩組年齡、性別、BMI、高血壓病史所占比例、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)使用史所占比例、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑使用史所占比例、降壓藥物使用史所占比例、吸煙史所占比例、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、ALB、FINS、FCP、eGFR、FGMS佩戴天數(shù)、FGMS計算次數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。白蛋白尿組T2DM病程長于無白蛋白尿組,HbA1c、TG、MBG、TAR高于無白蛋白尿組,TIR、TBR低于無白蛋白尿組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表 1。
表1 兩組患者的臨床特征、血生化參數(shù)及FGMS指標比較Table 1 Clinical characteristics,laboratory test parameters and blood glucose merics monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria
兩組CV、MODD水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 白 蛋 白 尿 組 SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2水平高于無白蛋白尿組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表 2。
表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較(±s)Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria
表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較(±s)Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria
注:SDBG=平均血糖標準差,CV=血糖變異系數(shù),MAGE=平均葡萄糖波動幅度,LAGE=最大葡萄糖波動幅度,MODD=日間葡萄糖平均絕對差,CONGA2=連續(xù)每隔2 h血糖凈作用
組別 例數(shù) SDBG(mmol/L) CV(%) MAGE(mmol/L) LAGE(mmol/L) MODD(mmol/L) CONGA2(mmol/L)無白蛋白尿組 44 2.17±0.69 28.3±5.0 4.92±1.37 12.02±3.21 0.81±0.37 6.39±1.71白蛋白尿組 17 2.98±1.23 30.1±7.8 6.32±2.30 15.20±4.81 0.64±0.27 8.44±2.29 t值 -2.551 -0.898 -2.357 -3.006 1.642 -3.805 P值 0.019 0.379 0.028 0.004 0.106 <0.001
2.2 TIR、TAR與HbA1c的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示,TIR與HbA1c呈負相關(guān)(r=-0.535,P<0.001),TAR與HbA1c呈正相關(guān)(rs=0.579,P<0.001)。
2.3 FGMS指標與lnUACR的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示,TIR與lnUACR呈負相關(guān)(P<0.05,圖1),MBG、TAR、SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2與lnUACR呈 正 相 關(guān)(P<0.05), 而 TBR、CV及 MODD與lnUACR無相關(guān)性(P>0.05)。使用偏相關(guān)分析進一步控制變量(包括年齡、T2DM病程、收縮壓、HbA1c、TG、有無SGLT-2抑制劑及降壓藥物使用史)后,變量間相關(guān)系數(shù)減小,但相關(guān)性仍存在(P<0.05,表3)。
圖1 TIR與lnUACR關(guān)系的散點圖Figure 1 Scatter plot of TIR and the natural logarithm-transformed UACR
表3 FGMS指標與lnUACR的相關(guān)性分析Table 3 Pearson correlation,Spearman correlation and partial correlation of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system with the natural logarithm-transformed UACR
2.4 FGMS指標與白蛋白尿的多因素Logistic回歸 以有無白蛋白尿為因變量(賦值:有=1,無=0),以TIR二分類變量為自變量,即將TIR按照是否>70%轉(zhuǎn)換為二分類變量(參考2019年持續(xù)葡萄糖監(jiān)測國際專家共識[12])(賦值:>70%=2,≤ 70%=1),進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,TIR>70%是T2DM患者出現(xiàn)白蛋白尿的保護因素(P<0.05)。逐步校正年齡(賦值:實測值)、T2DM病程(賦值:實測值)、收縮壓(賦值:實測值)、HbA1c(賦值:實測值)、TG(賦值:實測值)以及SGLT-2抑制劑使用史(賦值:有=1,無=0)、降壓藥物使用史(賦值:有=1,無=0)后,TIR>70%仍是T2DM患者出現(xiàn)白蛋白尿的保護因素(P<0.05),見表4。
另外,以有無白蛋白尿為因變量(賦值:有=1,無=0),以FGMS其他連續(xù)性指標為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,在校正人口學(xué)及混雜變量后,TAR升高是T2DM患者出現(xiàn)白蛋白尿的危險因素(P<0.05),見表4。
表4 FGMS指數(shù)與T2DM患者發(fā)生白蛋白尿關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression of the associations of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system and albuminuria
2.5 ROC曲線分析HbA1c、TIR對白蛋白尿的預(yù)測價值 HbA1c預(yù)測白蛋白尿的AUC為0.705〔95%CI(0.579,0.831)〕(P=0.003),靈敏度為75%,特異度為65%,最佳切點為7.65%。TIR預(yù)測白蛋白尿的AUC為0.784〔95%CI(0.674,0.894)〕(P=0.003),靈敏度為78%,特異度為83%,最佳切點為69.71%(圖2)。兩者AUC比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.847,P=0.362)。
圖2 HbA1c和TIR預(yù)測T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線Figure 2 ROC curves of HbA1c and TIR for predicting albuminuria in T2DM
本研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者的TIR與lnUACR呈負相關(guān),即TIR水平越高,出現(xiàn)白蛋白尿的風(fēng)險越低。相比于TIR≤70%者,TIR>70%者出現(xiàn)白蛋白尿的風(fēng)險降低了96.2%。這種相關(guān)性與年齡、T2DM病程、是否有高血壓病史和有無SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史無關(guān),且獨立于HbA1c。此外,TAR升高也是其獨立危險因素。然而,低血糖指標與白蛋白尿不相關(guān)。
優(yōu)化血糖控制能夠降低T2DM并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險或延緩其進展[13]。然而,DE BLOCK等[14]發(fā)現(xiàn),在采用SMBG的48 h內(nèi),重癥監(jiān)護病房(ICU)患者的血糖水平僅有22%的時間處于目標范圍內(nèi)。另有Meta分析證實,依據(jù)SMBG監(jiān)測結(jié)果實施強化胰島素治療使患者發(fā)生嚴重低血糖的風(fēng)險增加了5倍[15]。ACCORD研究也發(fā)現(xiàn),強化降糖組(目標HbA1c<6%)的死亡率較標準降糖組(目標HbA1c7% ~7.9%)增加了22%[16]。說明傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法存在監(jiān)測盲區(qū),在不知道患者完整血糖譜的情況下,僅根據(jù)點時血糖或HbA1c確定患者的治療方案和血糖控制目標存在潛在危險。
隨著技術(shù)的革新和發(fā)展,近些年來人們開始能夠“全景式”地監(jiān)測T2DM患者血糖水平的變化。CGMS是一項通過植入感應(yīng)器從而連續(xù)觀察皮下組織間液中葡萄糖水平的技術(shù)。本研究采用的FGMS屬于按需讀取式CGMS的范疇,無需指血校正,免去了頻繁采血的痛苦,有助于提高患者的依從性[17]。已有數(shù)項隨機對照試驗提示,F(xiàn)GMS有助于改善1型糖尿?。═1DM)及接受胰島素治療的T2DM患者的血糖控制情況[18-19]。
國際指南推薦TIR作為重要血糖監(jiān)測指標[12],該指標與并發(fā)癥也密切相關(guān)。我國賈偉平教授團隊率先報道了TIR與DR之間的關(guān)系,其將3 262例T2DM患者按照DR嚴重程度分組后發(fā)現(xiàn),隨著TIR升高,DR患病率及嚴重程度均降低[9]。BECK等[20]利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG所測得的7個時點血糖數(shù)據(jù)計算TIR,發(fā)現(xiàn)當(dāng)TIR每降低10%,DR和微量白蛋白尿發(fā)生或進展的風(fēng)險將升高64%、40%。賈偉平教授團隊還對2 215例T2DM患者的TIR和CIMT進行了分析,校正常見的血管疾病危險因素后發(fā)現(xiàn),TIR每升高10%,CIMT異常的發(fā)生風(fēng)險降低6.4%[10]。另有韓國的一項研究分析了866例T2DM患者TIR與白蛋白尿的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)在校正混雜變量后,當(dāng)TIR每增加10%,發(fā)生白蛋白尿的風(fēng)險就減少6%,但在校正HbA1c后,該相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。上述研究提示TIR在評估糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險方面具有獨立于HbA1c的重要價值,本研究結(jié)果與之相符。但上述研究采用的參數(shù)來源于傳統(tǒng)CGMS設(shè)備或由SMBG計算獲得,無法反映FGMS來源的TIR與白蛋白尿的關(guān)系。本研究對兩者關(guān)系進行探究后發(fā)現(xiàn),TIR與白蛋白尿呈負相關(guān)。
最新國際共識除對TIR進行重點闡述外,還強調(diào)了TAR、TBR對于優(yōu)化血糖控制的重要性[12]。因此,本研究還分析了高血糖指標TAR及低血糖指標TBR與白蛋白尿的關(guān)系,結(jié)果顯示,TAR與白蛋白尿顯著相關(guān),在調(diào)整了HbA1c等各種混雜變量后,相關(guān)性仍顯著,而TBR與白蛋白尿不相關(guān),與YOO等[21]研究結(jié)果一致。
在FGMS指標中,TAR是直接反映高血糖的指標,而高血糖則是白蛋白尿發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。持續(xù)的高血糖狀態(tài)通過激活多種代謝通路,如多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路等增強氧化應(yīng)激反應(yīng),從而導(dǎo)致活性氧生成增多,引起腎小球血管內(nèi)皮功能障礙[22-24]。高血糖還能夠激活絲裂原活化蛋白激酶,進而誘導(dǎo)足細胞凋亡和系膜細胞外基質(zhì)沉積[25]。此外,炎癥通路上的多種分子亦參與其中[26]。
TIR作為FGMS的關(guān)鍵指標,能夠反映的信息更為豐富。本研究發(fā)現(xiàn),TIR與HbA1c呈負相關(guān),與既往多項研究結(jié)果一致[7,27-28],說明TIR在一定程度上能夠反映平均血糖。而分析TIR降低可能的原因不難發(fā)現(xiàn),一方面,當(dāng)患者的血糖處于高值或低值的時間增多時,TIR會降低,因此,前述的高血糖引起白蛋白尿的機制可能也能部分解釋TIR與UACR的相關(guān)性;另一方面,當(dāng)患者的血糖出現(xiàn)大幅波動時,TIR也會降低,表明TIR在一定程度上還可以反映血糖波動,而這也是HbA1c所不能反映的。
既往研究顯示,相比持續(xù)性高血糖,血糖波動對腎臟的損害可能更嚴重[29-30]。血糖波動不僅可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、損傷內(nèi)皮細胞功能[31],還可以通過激活凝血系統(tǒng)、加劇炎性反應(yīng)等多種過程影響白蛋白尿的發(fā)生和進展[32]。一項動物實驗表明,在高糖、高脂、腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T2DM大鼠模型中,交替注射胰島素及葡萄糖導(dǎo)致的血糖波動能夠引起動物的腎損傷[33]。還有動物研究提示血糖波動可能直接導(dǎo)致胰島β細胞的凋亡,而胰島β細胞的功能也與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)[34]。
因此,TIR與UACR呈負相關(guān)這一結(jié)論背后的機制,需從高血糖狀態(tài)及血糖波動這兩個方面共同考慮。
除TIR外,本研究結(jié)合血糖波動管理共識[8,35],選取的血糖波動評估指標還包括:SDBG、MAGE、LAGE、MODD、CONGA2、CV。 其 中,MAGE是 反 映 日內(nèi)血糖穩(wěn)定性的主要參數(shù),MONNIER等[36]研究發(fā)現(xiàn),MAGE與氧化應(yīng)激指標——24 h尿8-異前列腺素F2α高度相關(guān),是反映血糖波動的金標準。但MAGE計算過程復(fù)雜,SDBG、CV作為簡易參數(shù),因其較高的實用性越來越受到重視。值得一提的是,CONGAn是專為CGMS設(shè)計的血糖波動參數(shù),其優(yōu)點為能夠反映不同時間段的血糖波動,其中CONGA2尤其反映小幅及快速的血糖波動,適于血糖控制較好的糖尿病患者[37]。
目前缺乏公認的血糖波動評估參數(shù)金標準,因此血糖波動與糖尿病并發(fā)癥之間的關(guān)系尚無定論。大血管方面,SU等[38]研究發(fā)現(xiàn),MAGE與糖尿病患者冠心病的嚴重程度顯著相關(guān),其作用獨立于血糖水平本身。微血管方面,MAGE與尿微量白蛋白排泄率也有相關(guān)性[39]。此外,對于HbA1c控制達標的T2DM患者,血糖大幅波動可使視網(wǎng)膜毛細血管周細胞加速凋亡,從而加劇DR的發(fā)生[30]。
與上述研究結(jié)果一致,本研究顯示,SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2等均與白蛋白尿的發(fā)生呈正相關(guān),在校正了年齡、血壓、TG、HbA1c和SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史后,相關(guān)性仍顯著。但在進一步校正T2DM病程后,本研究并沒有發(fā)現(xiàn)上述指標與白蛋白尿之間顯著的相關(guān)性。這說明上述指標獨立于HbA1c與白蛋白尿相關(guān),但相關(guān)關(guān)系受T2DM病程影響。可能的解釋是,T2DM病程越長,患者胰島β細胞功能受損更嚴重,因此血糖波動更大,T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也更高。
有數(shù)項研究提示T2DM患者的CV和白蛋白尿相關(guān)[39-40]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性,可能的原因在于當(dāng)CV水平較高時(CV≥36%),該指標除反映高血糖狀態(tài),還反映低血糖狀態(tài)[21],而低血糖與白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險并不相關(guān)。此外,本研究也并未發(fā)現(xiàn)MODD與白蛋白尿之間的關(guān)聯(lián),提示相比日間血糖差異,日內(nèi)血糖波動程度可能對白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險的提示作用更大。
本研究局限性:(1)樣本量較小,且數(shù)據(jù)來源于老年科,患者平均年齡偏大,合并疾病較多,可能存在未被控制的混雜因素;(2)患者佩戴FGMS的時長為3 ~14 d,且多數(shù)患者是在住院期間予糖尿病飲食的情況下進行血糖監(jiān)測,只能反映短期內(nèi)血糖控制情況;(3)回顧性設(shè)計無法闡明TIR、MAGE等指標與白蛋白尿的因果關(guān)系。
綜上所述,在佩戴FGMS的T2DM患者中,TIR>70%是其出現(xiàn)白蛋白尿的保護因素。同時,TAR及多種反映血糖波動的指標也與UACR密切相關(guān),對評估白蛋白尿風(fēng)險有重要價值。這提示在臨床中,T2DM患者理想的血糖控制不僅需HbA1c達標,還需監(jiān)測FGMS中多項指標以早期篩查T2DM慢性并發(fā)癥,同時應(yīng)提高TIR、降低TAR并改善血糖波動。
作者貢獻:潘梓末、陳陵霞進行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計;陳陵霞、王晶桐進行研究的科學(xué)性評價;潘梓末、褚琳負責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理,統(tǒng)計學(xué)處理;潘梓末、褚琳、陳陵霞進行結(jié)果分析與解讀;潘梓末撰寫論文;陳陵霞負責(zé)論文的修訂。
本文無利益沖突。