戚飛騰，謝國民，孫琪，趙翠，胡凱凱，張曉玲

腦血管疾病已成為我國居民第一位死亡原因，而急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是常見的腦血管疾病類型，其并發(fā)癥發(fā)生率、殘疾率和死亡率均較高。靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的溶栓治療是AIS有效治療手段，能顯著改善患者預后。急性期內出血轉化是AIS靜脈溶栓后常見并發(fā)癥，可加重AIS患者神經(jīng)功能惡化，增加患者不良預后［1］，從而限制了溶栓的使用。因此尋找AIS患者靜脈溶栓后出血轉化的有效生物學標志物，準確地判斷疾病轉歸并指導治療尤為重要。

應激性血糖升高比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）是ROBERTS等［2］在2015年提出的評估應激狀態(tài)血糖的新參數(shù)，其由入院即刻血糖和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的數(shù)學模型計算所得，排除了基線血糖水平的影響。近年來，研究SHR與AIS關系的報道逐漸增多。已經(jīng)有研究顯示，SHR與AIS神經(jīng)功能缺損嚴重程度和1年內死亡相關，高SHR增加AIS出血轉化發(fā)生率［3］。但SHR與AIS靜脈溶栓后出血轉化是否有關鮮有報道，本研究擬進行探討，旨在為AIS的治療提供判斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年6月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者320例。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［4］、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］診斷標準及靜脈溶栓適應證，并完成靜脈溶栓；經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）證實存在急性責任病灶；住院時間＞7 d；住院期間完成CT/MRI評估有無出血轉化。排除標準：短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦創(chuàng)傷、腫瘤、肝腎功能不全、急性炎癥、既往卒中病史、行血管內治療的患者。本研究經(jīng)過寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院倫理委員會批準（KY2021PJ168）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集患者的基線資料，包括年齡、性別、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、溶栓劑量（標準劑量/低劑量）、既往史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動）、實驗室檢查指標〔包括低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、肌酐、尿酸、血小板計數(shù)、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、SHR〕、病灶部位（前循環(huán)/后循環(huán)/兩者）等。

1.2.2 溶栓治療 選用德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的rt-PA。溶栓劑量按照上述卒中指南規(guī)定，標準劑量為0.9 mg/kg，低劑量為0.6 mg/kg，10%劑量先在1 min內靜脈注射，余下劑量持續(xù)靜脈微泵60 min，最大溶栓劑量不超過90 mg。

1.2.3 SHR計算 采集AIS患者入院后即刻靜脈血糖、入院次日清晨血清HbA1c計算SHR。SHR=入院即刻血糖（mmol/L）/［1.59×HbA1c-2.59］。其中，1.59×HbA1c-2.59表示前3個月的估計平均血糖。

1.2.4 出血轉化的評價 溶栓后24 h復查顱腦CT，發(fā)病第（10±3）d復查顱腦CT/MRI，采用歐洲協(xié)作急性卒中研究（ECASS）Ⅱ［6］標準評定，梗死灶邊緣出現(xiàn)少量點狀滲血、梗死范圍內片狀出血、腦實質出血均視為出血轉化。兩名醫(yī)生以雙盲法對CT/MRI圖像進行分析以確認是否存在出血轉化，如有分歧，提交第三位醫(yī)生判斷。

1.3 分組方法 根據(jù)患者發(fā)病第（10±3）d是否發(fā)生出血轉化，將其分為出血轉化組（n=58）和無出血轉化組（n=262）；根據(jù)SHR的第三四分位數(shù)（1.27），將患者分為低SHR組（＜1.27，n=236）和高SHR組（≥1.27，n=84）；根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［7］，將患者分為糖尿病組（n=79）和非糖尿病組（n=241），再根據(jù)SHR的第三四分位數(shù)（1.27），分別將患者分為低SHR亞組和高SHR亞組。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素分析比較出血轉化組與無出血轉化組基線及臨床資料的差異。將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選影響AIS患者靜脈溶栓后出血轉化的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 資料分析 320例接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者中，男192例，女128例；年齡37 ～89歲，平均年齡（68.2±11.0）歲；基線NIHSS評分為7.0（3.0，15.8）分；SHR為1.04（0.89，1.27）；發(fā)生出血轉化58例（18.1%）。

出血轉化組與無出血轉化組性別，標準劑量溶栓、高血壓、糖尿病、高脂血癥所占比例，LDL、肌酐、尿酸、血小板計數(shù)、CRP水平及病灶部位比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。出血轉化組年齡、基線NIHSS評分、心房顫動所占比例及SHR高于無出血轉化組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 AIS患者靜脈溶栓后出血轉化的單因素分析Table 1 Single-factor analysis of the risk factors of hemorrhage transformation after thrombolysis in acute ischemic stroke patients

2.2 靜脈溶栓后出血轉化影響因素的多因素Logistic回歸分析 將年齡（賦值：實測值）、SHR（賦值：實測值）、心房顫動（賦值：是=1，否=0）、基線NIHSS評分（賦值：實測值）作為自變量，以是否發(fā)生出血轉化（賦值：是=1，否=0）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，基線NIHSS評分、SHR是AIS患者靜脈溶栓后出血轉化的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 AIS患者靜脈溶栓后出血轉化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis in patients with acute ischemic stroke

2.3 不同SHR與出血轉化的關系 低SHR組和高SHR組的出血轉化率分別為13.98%（33/236）和29.76%（25/84），高SHR組出血轉化發(fā)生率高于低SHR組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.394，P＜0.05）。調整年齡、基線NIHSS評分、心房顫動等因素，以是否發(fā)生出血轉化（賦值：是=1，否=0）為因變量，以SHR分組為自變量（賦值：高SHR組=1，低SHR組=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高SHR組仍是AIS患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素〔β=0.808，SE=0.313，Wald χ2=6.666，OR=2.244，95%CI（1.215，4.146），P=0.010〕。

2.4 糖尿病組和非糖尿病組亞組分析 糖尿病組中低SHR亞組54例，高SHR亞組25例，高SHR亞組出血轉化發(fā)生率〔36.00%（9/25）〕高于低SHR亞組〔14.81%（8/54）〕，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.541，P=0.033）。非糖尿病組中低SHR亞組182例，高SHR亞組59例，高SHR亞組出血轉化發(fā)生率〔28.81%（17/59）〕高于低SHR亞組〔13.19%（24/182）〕，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.707，P=0.006）。

3 討論

當人體受到急性損傷，如心肌梗死、膿毒癥時會應激性出現(xiàn)血糖升高［8-9］。其原理是：應激狀態(tài)下，人體大量分泌應激激素如腎上腺素、胰高血糖素、兒茶酚胺等，導致糖異生和胰島素抵抗，繼而發(fā)生短時間內血糖急劇升高［10］。有研究表明，即刻血糖升高的程度可反映機體對AIS的應激情況，進而反映AIS的嚴重程度［11］。但 TZIOMALOS等［12］得出了不一致的結論，究其原因，考慮即刻血糖水平忽視了基礎血糖在其中的影響。血糖高可能是應激性的升高，也可能是長期血糖控制不佳的結果。應激性血糖升高應該強調的是相較于基礎血糖的急性升高，而非高血糖本身。故本研究采用的指標是SHR，為入院即刻血糖除以估計平均血糖（1.59×HbA1c-2.59），校正了基線血糖水平的影響。

rt-PA靜脈溶栓是目前治療缺血性卒中有效的手段之一，其嚴重并發(fā)癥主要為溶栓后出血轉化。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院研究和ECASSⅢ發(fā)現(xiàn)，溶栓患者癥狀性顱內出血的風險為非溶栓患者的10倍［6］。影響溶栓后急性期出血轉化的因素很多，如腦梗死的嚴重程度、血管閉塞的持續(xù)時間、再灌注損傷、心房顫動等［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、基線NIHSS評分、心房顫動、SHR與出血轉化明顯相關?，F(xiàn)有關于SHR與溶栓后出血轉化的研究較少，相關臨床研究顯示SHR與卒中后臨床結局存在關聯(lián)。ZHU等［14］發(fā)現(xiàn)高SHR患者卒中再發(fā)的風險明顯增高，且與全因死亡相關。LI等［3］發(fā)現(xiàn)SHR在預測AIS神經(jīng)功能缺損嚴重程度及1年內死亡率中有明顯價值。近期研究表明，SHR還與前循環(huán)大血管閉塞機械取栓3個月預后相關，為取栓后判斷預后提供了借鑒［15］。有研究回顧性分析了287例卒中后出血轉化患者，以285例無出血轉化患者作為對照，發(fā)現(xiàn)出血轉化組SHR明顯高于非出血轉化組；且無論是否有糖尿病，高SHR患者發(fā)生出血轉化風險明顯增加［16］，但上述研究沒有涉及溶栓情況。

本研究回顧性分析了320例溶栓患者，發(fā)現(xiàn)SHR與AIS溶栓后出血存在相關性，且更高的SHR更容易出現(xiàn)出血轉化，這與YANG等［17］發(fā)現(xiàn)血糖升高是大動脈粥樣硬化性腦梗死溶栓后出血轉化的獨立危險因素一致，由此可以得出應激性血糖升高會部分抵消rt-PA靜脈溶栓帶來的獲益。目前相關機制尚不明確，可能機制為：第一，應激性血糖水平反映炎癥水平和神經(jīng)激素紊亂水平，而毒性T細胞的表達和炎性因子的釋放增加出血轉化風險［18］。第二，血糖升高可以促進再灌注區(qū)域新生血管形成［19］，脆弱的新生血管易破裂出血。第三，血糖升高通過氧化應激和血管內皮細胞破壞導致滲血［20］。血-腦脊液屏障破壞、血管內皮損害、缺血再灌注是溶栓后出血轉化的關鍵因素，其中血-腦脊液屏障破壞是核心特點。WON等［21］通過動物實驗證實，應激性高血糖破壞溶栓后血-腦脊液屏障、增加梗死體積、同時增加腦出血發(fā)生率。本研究亦發(fā)現(xiàn)，高SHR組出血轉化率高達29.76%，而低SHR組僅為13.98%。調整年齡、NIHSS評分、心房顫動因素后，也得到了一致的結論。也就是說SHR越高發(fā)生出血轉化的可能性越高。為了了解糖尿病和非糖尿病患者是否存在差異，本研究還對糖尿病和非糖尿病患者做亞組分析，結果發(fā)現(xiàn)無論患者是否合并糖尿病，高SHR亞組的患者發(fā)生出血轉化風險較低SHR亞組更高。此標志物或許可為臨床診治提供指導，降低溶栓后出血轉化的發(fā)生率，進而改善患者預后。

綜上所述，SHR與AIS靜脈溶栓后出血轉化相關，且與患者是否存在糖尿病無關。同時筆者也注意到，出血轉化組高NIHSS評分、高齡、心房顫動所占比例較高，說明出血轉化組的整體病情更重，認為SHR可作為一項簡單的檢測指標預測出血轉化，但仍需要進行更多研究證實。目前主流觀點認為單一的危險因素并不獨立發(fā)揮作用，而是多種因素之間相互影響，故筆者認為SHR可能具有協(xié)同增加出血轉化發(fā)生風險的作用。另外，本研究存在一定局限性，出血轉化可以是缺血性卒中病程中自然轉歸結果，即自發(fā)性腦出血，本研究難以排除某些即使不溶栓也會發(fā)生出血轉化的病例。而且本研究樣本量較小，是單中心、回顧性研究，故需綜合考慮這些因素及擴大樣本量再做進一步論證。

作者貢獻：戚飛騰提出研究思路，設計研究方案及確定研究方法并負責論文起草；趙翠對研究進行可行性分析并確定具體實施方案，收集、整理臨床資料；胡凱凱、孫琪進行影像學出血轉化的判定；張曉玲進行數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計學處理，并對統(tǒng)計結果進行解釋；謝國民負責論文最終稿的修訂、論文的質量控制及審校，對論文整體負責，監(jiān)督管理；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。