盧順利，于建平，李洪濤，陳為凱，李安東，陳超，何清遠(yuǎn)，韓曉鵬，*

甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤之一，發(fā)病率仍逐年增長(zhǎng)，在全球腫瘤發(fā)病率中排第九位［1］，以分化型甲狀腺癌為主，約占甲狀腺癌的95%，包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡癌（FTC）［2］。目前，對(duì)于分化型甲狀腺癌的治療仍以手術(shù)為主，雖然行甲狀腺癌根治術(shù)可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，但是也增加了并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是術(shù)后甲狀旁腺功能減退（hypoparathyroidism，HP），簡(jiǎn)稱(chēng)甲旁減。有研究報(bào)道，甲狀腺癌根治術(shù)后HP發(fā)生率為0.5% ～65.0%［3-4］；還有研究顯示，暫時(shí)性HP的發(fā)生率為0.3% ～49.0%，永久性HP的發(fā)生率為0 ～13%［5］。雖然各研究結(jié)果有所不同，但說(shuō)明了甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的風(fēng)險(xiǎn)很高，面對(duì)如此高的HP發(fā)生率，本研究回顧性分析分化型甲狀腺癌并行甲狀腺癌根治術(shù)患者的臨床資料，探討術(shù)后發(fā)生HP的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床預(yù)防提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年6月至2020年12月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院行甲狀腺癌根治術(shù)（甲狀腺全切除或近全切除+單或雙側(cè)淋巴結(jié)清掃）的分化型甲狀腺癌患者〔手術(shù)前后均行血清甲狀旁腺激素（PTH）監(jiān)測(cè)〕166例，手術(shù)由普外科同一治療組完成。本研究經(jīng)研究對(duì)象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2017KYLL046），符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)以及HP標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前血鈣及甲狀旁腺功能正常；（2）行甲狀腺癌根治術(shù)；（3）經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為分化型甲狀腺癌；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有腎功能不全、急性胰腺炎、代謝異常；（2）既往有頸部手術(shù)病史；（3）存在手術(shù)禁忌證。HP標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后24 h任意1次PTH＜15.00 ng/L或血鈣＜2.00 mmol/L（參考范圍分別為15.00 ～65.00 ng/L和2.00 ～2.60 mmol/L）診斷為暫時(shí)性HP；若出現(xiàn)上述情況給予口服補(bǔ)充鈣劑+骨化三醇或靜脈滴注葡萄糖酸鈣，術(shù)后6個(gè)月以上血清PTH水平仍＜15.00 ng/L或血鈣＜2.00 mmol/L，患者終生依賴(lài)替代治療，即認(rèn)定為永久性 HP［6-7］。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 傳統(tǒng)手術(shù) 取胸骨上切跡上兩橫指處4 cm的弧形手術(shù)切口，逐層游離皮下脂肪、切斷頸闊肌，分離被膜，暴露腫瘤后行完整切除，同時(shí)行淋巴結(jié)清掃，期間注意保護(hù)甲狀旁腺及神經(jīng)，手術(shù)范圍及清掃按照指南［8］，術(shù)后常規(guī)止血、引流及縫合。

1.3.2 腔鏡手術(shù) 采取雙側(cè)乳腺腋窩或單側(cè)乳腺腋窩入路，手術(shù)切除范圍、淋巴結(jié)清掃范圍大致與開(kāi)放性手術(shù)一致。

1.3.3 達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù) 選擇雙側(cè)乳房及右側(cè)腋窩下入路，手術(shù)操作按照2016年《機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)輔助甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)專(zhuān)家共識(shí)》［9］進(jìn)行。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腫瘤部位、腫瘤直徑、病灶血供、是否被膜侵犯、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃范圍、是否使用納米碳、是否甲狀旁腺誤切、術(shù)前和術(shù)后PTH和血鈣水平監(jiān)測(cè)以及隨訪(fǎng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；使用多因素Logistic回歸分析探究分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后HP的發(fā)生情況 166例患者中，術(shù)后HP發(fā)生率為28.31%（47/166），暫時(shí)性HP發(fā)生率為21.68%（36/166），永久性HP發(fā)生率為6.63%（11/166）；24例患者術(shù)后同時(shí)出現(xiàn)血鈣和PTH降低，3例患者術(shù)后僅出現(xiàn)PTH降低，20例患者術(shù)后僅出現(xiàn)血鈣降低。

2.2 術(shù)后發(fā)生HP的影響因素

2.2.1 單因素分析 甲狀旁腺功能正常和HP者BMI、腫瘤大小、病灶血供、甲狀旁腺是否誤切比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；甲狀旁腺功能正常和HP者性別、年齡、腫瘤部位、有無(wú)被膜侵犯、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃范圍、是否使用納米碳比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的單因素分析Table 1 Univariate analysis of parathyroid hypothyroidism in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical thyroidectomy

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 以分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后是否發(fā)生HP為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量〔性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、腫瘤部位（賦值：?jiǎn)蝹?cè)=1，雙側(cè)=2）、有無(wú)被膜侵犯（賦值：有=1，無(wú)=0）、手術(shù)方式（賦值：傳統(tǒng)手術(shù)=1，腔鏡手術(shù)=2，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)=3）、淋巴結(jié)清掃范圍（賦值：?jiǎn)蝹?cè)=1，雙側(cè)=2）、是否使用納米碳（賦值：是=1，否=0）〕進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、有被膜侵犯是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)、使用納米碳是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的保護(hù)因素（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of parathyroid hypothyroidism in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical thyroidectomy

3 討論

研究顯示，甲狀腺癌是臨床活動(dòng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖為惡性腫瘤，但其惡性程度低、預(yù)后較好，尤其是分化型甲狀腺癌中的乳頭狀癌，被稱(chēng)之為“最好的惡性腫瘤”［1，10］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，甲狀腺癌根治術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率降低，但術(shù)后HP的發(fā)生率卻變化不大，以至于嚴(yán)重影響醫(yī)患關(guān)系，因此對(duì)于甲狀腺癌根治術(shù)后HP的研究至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后發(fā)生暫時(shí)性和永久性HP分別為36例（21.68%）、11例（6.63%），年齡、被膜侵犯、手術(shù)方式以及術(shù)中納米碳的應(yīng)用是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的影響因素，與既往研究也有相似之處［11-13］。如王文龍等［12］研究表明，行全甲狀腺切除術(shù)時(shí)，應(yīng)用納米碳有助于降低術(shù)后HP的發(fā)生率；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌根治術(shù)中，病灶侵犯被膜是甲狀旁腺誤切的高危因素，應(yīng)用納米碳有利于保護(hù)甲狀腺腺體或位于腺體內(nèi)的甲狀旁腺［14］；雖然術(shù)后HP的危險(xiǎn)因素各中心報(bào)道不盡相同，但是，影響術(shù)后HP的危險(xiǎn)因素較多，可通過(guò)干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素降低HP的發(fā)生率［15］。

本研究發(fā)現(xiàn)，被膜侵犯是術(shù)后發(fā)生HP的主要危險(xiǎn)因素。甲狀旁腺常附著于甲狀腺背面，一般為4枚，上下各2枚，左右對(duì)稱(chēng)，但其位置與數(shù)量在實(shí)際中存在差異［16］，甲狀旁腺位于甲狀腺真假被膜之間，當(dāng)行甲狀腺切除時(shí)，要求術(shù)者在真假被膜之間的狹小空間內(nèi)進(jìn)行操作，而被膜組織受到腫瘤細(xì)胞侵犯時(shí)，使得手術(shù)難度增大，術(shù)后HP風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究結(jié)果符合上述觀(guān)點(diǎn)。近些年，針對(duì)甲狀腺被膜侵犯術(shù)后引起的HP，學(xué)者們提出了超精細(xì)被膜解剖技術(shù)［17-18］，是通過(guò)在狹小的甲狀腺固有被膜中進(jìn)行精細(xì)操作，最大程度保留甲狀旁腺及其血供，該技術(shù)的應(yīng)用有助于降低被膜侵犯引起的HP，但也存在不足之處，手術(shù)視野狹小以及術(shù)者視力有限和手部的自然顫抖均影響精細(xì)操作。

本研究結(jié)果顯示，高齡是術(shù)后發(fā)生HP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究證實(shí)，在分化型甲狀腺癌中，隨著年齡的增長(zhǎng)，腫瘤的死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐步增加，因此將年齡作為甲狀腺癌疾病特異性存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［11，19］。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的首次發(fā)病很可能發(fā)生在嬰兒期，隨著年齡增長(zhǎng)，中年以后很容易發(fā)生致死性甲狀腺癌［20］。此外美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第七版和第八版的甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)中年齡切點(diǎn)值發(fā)生改變，但不難看出，在甲狀腺癌進(jìn)展期時(shí)，年齡越大，腫瘤分期越高，其死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。這些研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，甲狀腺癌可能會(huì)從惰性變?yōu)檫M(jìn)展期或者惡性程度更高。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡的增長(zhǎng)會(huì)增加甲狀腺癌根治術(shù)后HP的發(fā)生率，可能與甲狀腺癌惡性程度增加、侵襲性增強(qiáng)有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲甲狀旁腺周邊組織，因此年齡可能是影響HP的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用納米碳可降低術(shù)后HP的發(fā)生率。近些年，納米碳混懸液作為一種新型的淋巴結(jié)示蹤劑備受推崇，其原理是利用納米碳混懸液對(duì)淋巴系統(tǒng)的高度趨向性，且不易進(jìn)入毛細(xì)血管，可將甲狀腺腺體及周?chē)馨徒Y(jié)黑染，但不會(huì)使甲狀旁腺、甲狀腺血管和喉返神經(jīng)著色，利用其“負(fù)顯影”的特性，從而能夠有效地保護(hù)甲狀旁腺組織。這并不意味著納米碳混懸液能從根本上消除手術(shù)帶來(lái)的HP并發(fā)癥，在本研究中，有10例患者使用納米碳混懸液后仍出現(xiàn)了術(shù)后暫時(shí)性的HP，其中7例有甲狀旁腺誤切，這說(shuō)明納米碳混懸液不能黑染所有的淋巴結(jié)，之前文獻(xiàn)也有類(lèi)似的報(bào)道［21］，再加上甲狀旁腺與淋巴結(jié)易混淆，所以納米碳混懸液在甲狀旁腺的保護(hù)中起著輔助術(shù)者的作用。

有研究顯示，開(kāi)放性手術(shù)相對(duì)微創(chuàng)甲狀腺切除術(shù)對(duì)患者正常組織、血管及神經(jīng)損傷程度更顯著，因此增加患者術(shù)后HP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式是HP的重要保護(hù)因素，而腔鏡手術(shù)方式卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的樣本量較少有關(guān)。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式屬于當(dāng)前先進(jìn)的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，其不僅可放大手術(shù)視野，而且具有三維立體高分辨率影像，加之機(jī)械臂可濾除術(shù)者雙手抖動(dòng)，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)的靈活轉(zhuǎn)動(dòng)，有利于術(shù)者在窄小空間進(jìn)行精細(xì)的操作。機(jī)器人手術(shù)方式將彌補(bǔ)超精細(xì)被膜解剖在操作上的困難，兩者相結(jié)合，能最大限度地保留甲狀旁腺及其血供，更大程度降低HP發(fā)生率。

本研究具有一定局限性，首先，本研究屬于單中心回顧性研究，同時(shí)部分患者來(lái)源于部隊(duì)，年齡、BMI、性別等數(shù)據(jù)可能存在一些偏倚；其次，由于達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式的流行以及院內(nèi)的引進(jìn)，在微創(chuàng)手術(shù)的選擇上，很多患者選擇達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式，致使腔鏡手術(shù)病例數(shù)較少，可能造成一些偏倚；再次，本研究病例數(shù)有限且隨訪(fǎng)時(shí)間較短。針對(duì)研究的局限性，需要進(jìn)行多中心大樣本長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究。

總之，被膜侵犯以及年齡增長(zhǎng)是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生HP的重要危險(xiǎn)因素，臨床可通過(guò)以達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式為基礎(chǔ)，術(shù)者采用甲狀腺的超精細(xì)被膜解剖技術(shù)以及術(shù)中納米碳的應(yīng)用，有助于降低術(shù)后HP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：盧順利、韓曉鵬提出研究思路、設(shè)計(jì)研究方案、數(shù)據(jù)解讀、撰寫(xiě)論文及論文修訂；盧順利、李安東、陳超、何清遠(yuǎn)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；于建平、李洪濤、陳為凱、韓曉鵬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。