中華醫(yī)學會臨床藥學分會

1 方法

1.1 共識的制訂步驟及標準 本共識的制定主要基于以下標準：2011年美國醫(yī)學研究所發(fā)布的關于臨床實踐指南的定義，通過系統(tǒng)綜述生成的證據(jù)以及對各種備選干預方式的利弊評價之后提出的最優(yōu)指導意見；2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》［1］；2016年中華醫(yī)學會發(fā)布的《制訂/修訂＜臨床診療指南＞的基本方法及程序》［2］。并將按照衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目［3］制作指南計劃書和正式指南文件。

1.2 臨床問題、證據(jù)檢索依據(jù)及推薦意見形成

1.2.1 臨床問題 臨床問題來源于臨床實踐及相關文獻預檢索，對2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）診療經驗豐富的一線臨床醫(yī)師、臨床藥師進行2輪問卷征集、訪談，并通過對參與本共識撰寫的專家開展線上調研和討論座談，納入本共識的臨床問題以及對目前診療方法的歸納總結。

1.2.2 指南檢索和臨床證據(jù)檢索 系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、 中 國 知 網（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），以及指南發(fā)布網站〔包括英國國家臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO官網（https://www.who.int/）和中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會官網（https://www.nhc.gov.cn/）〕。臨床證據(jù)檢索時間為建庫至2022-05-08，限定語種為英文或中文，以“2型糖尿病，Type 2 Diabetes，腎病，nephropathy，nephrosis，nephroma，the kidney disease，腎功能不全，聯(lián)用，聯(lián)合用藥，combination，多重用藥，Polypharmacy”為檢索詞。檢索納入包含 T2DM合并CKD患者，其中年齡＞65歲界定為老年患者。檢索結果獲得去重后中英文文獻2 262篇，精篩后獲得安全性相關文獻76篇。明確文獻的檢索策略和納入、排除標準后，兩組共識專家組成員按照題目、摘要和全文的逐級順序獨立進行文獻篩選，然后根據(jù)預先設計的資料提取表對納入的文獻進行信息提取。存在分歧時通過咨詢第三方循證方法學專家的意見，討論解決。

1.2.3 證據(jù)等級評價 共識專家組對證據(jù)進行評價，評價工具為牛津循證醫(yī)學中心臨床證據(jù)水平分級和推薦級別（OCEBM）［3］。本共識推薦建議的等級依據(jù)OCEBM和GRADE推薦強度分級情況，根據(jù)證據(jù)質量、利弊權衡、患者意愿、價值觀、干預的成本和可及的資源等綜合考量形成推薦強度，分為A、B、C、D級。納入的參考文獻共76篇，其中推薦級別Ⅰ級的參考文獻為70篇（92.11%），推薦級別Ⅱ級的參考文獻為6篇（7.89%），詳見表1［4-79］。

表1 本共識推薦建議的等級依據(jù)牛津循證醫(yī)學中心臨床證據(jù)水平分級和推薦級別（OCEBM）Table 1 The level of evidence graded by the OCEBM recommended in the Chinese Expert Consensus on Medication Safety in Polypharmacy in Type 2 Diabetics with Chronic Kidney Disease

1.2.4 共識推薦意見的形成 證據(jù)評價組負責證據(jù)評價、起草證據(jù)總結。證據(jù)質量基于OCEBM證據(jù)等級評價。指南共識專家組成員通過德爾菲法對推薦意見達成共識后，最終由指南指導委員會審定通過。同行評審主要包括：問題的審核、審核證據(jù)表和完整的推薦意見方案（指南小組會議方式進行），秘書組負責記錄對意見的反饋和所有的改動。

1.2.5 共識注冊 本專家共識已在國際實踐指南注冊平臺（Global Practice Guidelines Registry Platform，http：//www.guidelines-registry.cn/國內版）進行注冊（注冊號：IPGRP-2021CN261）。

2 T2DM合并CKD概況

2.1 流行病學 糖尿病已成為一個嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，2019年全球糖尿病患病率約為9.3%（4.63億人），預計2045年將增加至10.9%（7億人）［80］。持續(xù)的高血糖水平會導致全身血管損傷，影響心臟、眼睛、腎臟和神經，并導致各種并發(fā)癥。其中，CKD是糖尿病嚴重的伴發(fā)癥，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）最為常見［81］。CKD是以腎臟結構和/或腎功能持續(xù)異常為特點的臨床綜合征，全球CKD發(fā)病率為8% ～16%［82-83］。超過40%的糖尿病患者可能會發(fā)展為CKD，患者大多數(shù)為早期CKD（CKD 1 ～2期）；有些患者將進展為需要透析和/或移植的終末期腎臟?。?0］。根據(jù)年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，≥65歲的T2DM患者的CKD患病率高達58.7%，且分期更晚［84］。

2.2 T2DM合并CKD多重用藥的國內外指南或共識現(xiàn)狀 目前國內外未見較為全面的T2DM合并CKD患者的臨床多重用藥安全指南，已頒布的部分指南只考慮了一種共病，對于如何管理多病共存患者的具體建議有限。國內外發(fā)布的有關老年人潛在不適當用藥（potentially inappropriate medications，PIM）的判斷標準共15個，但只有Beers老年人潛在性不適當用藥規(guī)范［84］（AGSBeers Criteria?）中涉及少部分不良的藥物-藥物相互作用（adverse drug-drug interactions，ADI）內容。因此，T2DM合并CKD患者臨床多重用藥安全共識亟待制訂、頒布，以避免或減少多藥聯(lián)用時ADI帶來的損害，提高安全用藥水平。

2.3 糖尿病合并CKD的治療目標和策略 糖尿病合并CKD患者應采用綜合治療策略，以降低心血管疾病的風險和腎臟疾病進展為主要治療目標，并需要嚴格控制心血管危險因素包括高血壓、高血糖、血脂異常、吸煙、肥胖等，有效緩解蛋白尿、避免使用腎毒性藥物和調整藥物劑量，以延緩CKD進展［85］。

腎小球濾過率（GFR）是評價腎臟功能的重要指標之一，根據(jù)估算腎小球濾過率（eGFR）來進行CKD的腎功能分期。經研究發(fā)現(xiàn)尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR下降均為終末期腎臟病和心血管死亡的獨立危險因素，且二者具有協(xié)同作用［86］。腎功能分期參考改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）制訂的2012年版臨床實踐指南分期標準，詳見表2［87］。

表2 糖尿病合并CKD的腎功能分期特征Table 2 Characteristics of stages of CKD in type 2 diabetes

2.3.1 降糖治療 血糖控制可延緩CKD的進展，對于以預防并發(fā)癥為主要目標的患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制推薦目標值可適當放寬，推薦目標值：HbA1c＜6.5%或 HbA1c＜7.0%；對于有多種合并癥或低血糖風險高的患者，HbA1c可在較高的推薦目標值， 如：HbA1c＜7.5% 或 HbA1c＜8.0%［80］。 降 糖 達 標可緩解蛋白尿加重或進展以及減少發(fā)展為CKD 3期患者的比例，且對于已有大量蛋白尿的患者，可逆轉其為微量蛋白尿或正常蛋白尿［88-89］。降血糖藥物主要包括胰島素、雙胍類、磺脲類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮（TZD）類、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）等藥物。1型糖尿病（T1DM）患者需要胰島素治療，而對于T2DM患者，有許多治療選擇和組合。由于CKD患者的胰島素和其他藥物的清除率降低，因此這類人群更易發(fā)生低血糖，降糖藥物種類和劑量可能需要隨著腎功能水平而調整。

2.3.2 降壓治療 控制CKD患者的高血壓不僅可以減緩腎損傷的進展，還可以降低心血管疾病的風險。糖尿病合并CKD的降壓治療，在尿白蛋白排泄率（AER）＜30 mg/24 h時，降壓目標值為收縮壓（SBP）≤140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（DBP）≤90 mm Hg；在AER＞30 mg/24 h時，降壓目標值為SBP≤ 130 mm Hg，DBP≤ 80 mm Hg［90］。無蛋白尿的CKD高血壓患者，可選用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類利尿藥中的1種或2種治療，若不能控制可繼續(xù)聯(lián)合α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）等；有蛋白尿的CKD高血壓患者，首選ACEI或ARB聯(lián)合或不聯(lián)合CCB，若不能控制，可在此基礎上聯(lián)合α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑、MRA等；嚴重高血壓患者可選擇2種或2種以上的降壓藥物聯(lián)合治療［91］。

2.3.3 調脂治療 血脂異常與糖尿病合并CKD患者風險之間存在關聯(lián)，通過他汀類藥物調節(jié)血脂可降低心血管疾病事件和死亡率［92］。研究表明他汀類藥物在CKD末期和移植后的調脂及預防心血管疾?。–VD） 事件方面是安全有效的［93］。

2.3.4 降尿酸治療 高尿酸血癥是CKD發(fā)展的危險因素，且與CKD的全因死亡率相關，降低血尿酸水平可改善腎損傷［94］。別嘌醇在腎功能不全時易在體內蓄積，增加中毒風險，禁用于CKD 5期患者；非布司他在輕度至中度腎功能不全甚至終末期 CKD 的患者中無需調整劑量，其可以減緩CKD 3期和CKD 4期無癥狀高尿酸血癥患者的eGFR下降［95］。苯溴馬隆不推薦CKD 4期及以上患者使用，禁用于有腎結石的患者。為避免腎功能受損影響藥物代謝和排泄導致藥物蓄積中毒，應根據(jù)腎功能分期合理選擇降尿酸藥物［96］。

3 糖尿病合并CKD患者聯(lián)合用藥風險和監(jiān)測建議

3.1 糖尿病合并CKD患者使用降糖藥的風險和監(jiān)測建議 臨床研究結果顯示降糖達標可使早期糖尿病患者或早期CKD患者主要腎臟終點事件發(fā)生率降低20%，且對于已有大量蛋白尿的患者，可逆轉其為微量蛋白尿或正常蛋白尿［97］。T2DM合并CKD患者宜根據(jù)腎功能情況個體化選擇口服降糖藥并根據(jù)腎臟損害程度調整劑量，詳見表3［98-109］。

表3 糖尿病合并CKD患者單獨使用降糖藥的風險和監(jiān)測建議Table 3 Risk and monitoring suggestions of taking hypoglycemic drugs alone in patients with diabetic CKD

3.2 糖尿病合并CKD患者聯(lián)合使用降糖藥的風險和監(jiān)測建議 聯(lián)合多種降糖藥物同時治療時，可能增加低血糖風險，主要藥物包括胰島素、磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑等。臨床上常用降糖藥物聯(lián)用的風險和監(jiān)測建議詳見表4［110-120］。

表4 糖尿病合并CKD患者部分常用降糖藥物聯(lián)用的風險和監(jiān)測建議Table 4 Risks and monitoring suggestions of some commonly used hypoglycemic drugs in diabetic CKD patients

3.3 糖尿病合并CKD患者降糖藥與降壓藥、調脂藥聯(lián)用的風險及監(jiān)測建議 糖尿病合并CKD患者降糖藥物與其他藥物聯(lián)用不可避免而且非常普遍，多藥聯(lián)用可能增加ADI風險，部分會導致嚴重的后果。鑒于此，關注這類患者多重用藥的風險，并提出管理措施，以避免或減少多藥聯(lián)合治療時藥物相互作用帶來的損害。

血壓、血脂異常與糖尿病合并CKD患者心血管疾病事件和死亡率之間存在關聯(lián)［94］。對于有蛋白尿的CKD高血壓患者，ACEI/ARB可作為首選降壓藥物，但使用時需注意其與降糖藥物之間的聯(lián)合用藥風險；例如吉非羅齊可用于糖尿病合并CKD患者的調脂治療，對CYP2C8具有不可逆的抑制作用，易與其他藥物發(fā)生藥物相互作用，詳見表5［121-124］。

表5 降糖藥與降壓、降脂藥聯(lián)用的風險及監(jiān)測建議Table 5 Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with antihypertensive and lipid-lowering drugs

3.4 糖尿病合并CKD患者降糖藥與其他藥物聯(lián)用的風險及監(jiān)測建議 糖尿病合并CKD患者除嚴格控制血糖、血壓、血脂等心血管以及腎臟病進展高危因素外，還會合并其他慢性疾病，包括心力衰竭、血栓栓塞、感染等，需要警惕CKD患者使用其他藥物及多藥聯(lián)用的用藥風險，詳見表6 ～9［125-130］。

表6 降糖藥與其他相關藥物聯(lián)用的風險及監(jiān)測建議Table 6 Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with other related drugs

表7 他汀類藥物在CKD患者中的推薦劑量Table 7 Recommended dose of statins in T2DM patients with CKD

表8 老年患者腎功能受損時的抗凝藥物使用Table 8 Use of anticoagulants in elderly T2DM patients with impaired renal function

表9 老年患者腎功能受損時非甾體類抗炎藥的劑量調整Table 9 Dose adjustment of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in elderly T2DM patients with impaired renal function

4 老年患者藥物治療特征及多因素風險管控

4.1 老年糖尿病合并CKD患者藥物治療特征 基于老年人生理特征和糖尿病合并CKD患者多重用藥特點，老年糖尿病合并CKD患者還存在以下的用藥風險。

4.1.1 糖尿病合并CKD老年患者，血清白蛋白的顯著減少會改變藥物的分布容積并影響其清除率，多藥并用時更易引起不良反應［131］。

4.1.2 老年糖尿病患者血糖控制目標與其他人群不同，更需要注意避免低血糖。根據(jù)《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識》［5］以及《中國老年糖尿病診療指南（2021年版）》［132］，對于年齡較大的患者，HbA1c目標值較為寬松時可能實現(xiàn)獲益。如合并CKD 1 ～3a期的老年糖尿病患者HbA1c目標值宜＜7.5%，3b期及以上患者HbA1c目標值宜＜8.0%，不合并其他終末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者HbA1c目標值宜＜8.5%［133］。對于使用低血糖風險較高的藥物（如胰島素、磺脲類藥物、格列奈類藥物等）的患者需特別警惕低血糖風險。

4.1.3 老年糖尿病合并CKD患者還通常合并有心血管疾病以及認知功能障礙等，因此老年糖尿病合并CKD患者的預后較單純 T2DM或單純CKD患者更差。

4.1.4 老年糖尿病合并CKD患者應注意急性腎損傷（AKI）的風險。很多藥物具有腎損傷的風險，如某些抗菌藥物、非甾體類抗炎藥、某些中草藥等。合并心血管疾病、膿毒血癥及急性高血糖和酮癥酸中毒等，亦可誘發(fā)急性腎損傷。使用時應嚴格掌握用藥劑量及療程，同時加強腎功能監(jiān)測。

4.2 老年糖尿病合并CKD患者藥物治療多因素風險管控 糖尿病合并CKD的老年患者在使用降糖藥物合并用藥期間存在多因素風險，應仔細回顧、整理、評估并列出管控規(guī)劃。

4.2.1 做好疾病進展風險評估與管理，制定多重用藥風險管控規(guī)劃。

4.2.2 根據(jù)老年患者生理特點、藥物代謝特征、用藥依從性等情況，評估用藥方案合理性與安全性風險［134-135］。

4.2.3 制定個體化治療目標，對患者用藥進行分層管理。指導患者正確服藥，并建立有效溝通與反饋。

4.3 老年糖尿病合并CKD患者常用藥物風險管理

4.3.1 老年患者機體對β-受體阻滯劑敏感性降低，且該類藥物本身的內在擬交感活性對糖代謝產生不利影響，建議使用選擇性β1-受體阻滯劑或兼有α1-受體阻斷作用的β-受體阻滯劑。同時定期評估、管理血壓及心率。為了避免掩蓋低血糖癥狀，有反復低血糖發(fā)作史的患者應慎用β-受體阻滯劑［136］。

4.3.2 合并缺血性心臟病者，推薦抗凝和抗血小板聚集治療，并可酌情選用新型降糖藥物。

4.3.3 合并CKD 3期的心力衰竭患者，可酌情使用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑；若癥狀不緩解，加用MRA。當患者合并射血分數(shù)下降時，可選用沙庫巴曲纈沙坦替換ACEI/ARB，或使用新型MRA 如Finerenone 等［137］。

4.3.4 糖尿病合并CKD患者，如使用ACEI/ARB類腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑，當血清肌酐小幅增加，但與基線水平相比增幅＜30%，且血容量充足時，仍可繼續(xù)使用［138］。

4.3.5 對合并高血壓的老年糖尿病腎病患者或腎功能已受損者，降低血壓應避免聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥、抗高血壓藥中的利尿劑、ACEI和ARB，以減少高鉀血癥、AKI等不良事件發(fā)生［139］。

4.3.6 T2DM腎功能正?；虬橛休p度腎功能損傷的患者，常規(guī)補充維生素D或ω-3脂肪酸，并不能降低CKD發(fā)病率或延緩eGFR下降，因此不建議常規(guī)補充維生素D或ω-3脂肪酸［140］。

4.3.7 CKD患者出現(xiàn)貧血，血紅蛋白（Hb）＜100 g/L時，建議使用促紅細胞生成素或聯(lián)合鐵劑治療。

4.3.8 當CKD-G3b級患者需要使用對比劑進行影像學診斷時，可進行預防性水化治療，造影劑前3 ～4 h至造影劑后4 ～6 h：每小時靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液1 ml/kg。應用過程中嚴密觀察，避免心力衰竭［141］。

5 糖尿病合并CKD患者特殊合并用藥的臨床常見問題及推薦建議

5.1 糖尿病合并CKD患者，使用阿司匹林對出血風險的影響？

【推薦意見】

（1）糖尿病合并CKD患者建議謹慎使用阿司匹林［6-8，46-47，74］。（1a，A）

（2）阿司匹林對糖尿病伴CKD患者心血管疾病的一級預防，獲益是否大于出血風險，尚無明確的結論［10-12］。（1a，A）

（3）不推薦非老年糖尿病患者常規(guī)使用阿司匹林進行心血管事件一級預防［12-13］。（1a，A）

（4）針對老年糖尿病患者心血管疾病的預防，建議從小劑量阿司匹林開始使用，并做好個體化評估［14-16，48，132］。（1a，A）

證據(jù)：一項Meta分析表明，在CKD患者中預防性使用低劑量阿司匹林可一定程度上預防CKD心血管事件的發(fā)生，但會使 CKD 患者的出血風險增加1倍以上，相似結果在多項RCT研究也有所展現(xiàn)［6-8，46-47，74］。因此，存在較高出血風險的CKD患者應謹慎使用低劑量阿司匹林。2011年一項Meta評價顯示，阿司匹林降低了無心血管疾病的糖尿病患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風險，同時也存在出血和胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率升高的趨勢［10］。而2019年［11］和2022年［9］的兩項Meta評價似乎得出相反的結論，在評估了CKD患者使用阿司匹林一級預防CVD的風險和收益后，發(fā)現(xiàn)患者的心血管疾病大出血事件的風險增加約50%，小出血事件增加了1倍以上，而在獲益方面沒有明顯證據(jù)優(yōu)勢。對于阿司匹林一級預防的推薦為年齡≥50歲且合并至少1項主要危險因素，且無出血高風險，不推薦心血管低危患者使用阿司匹林［12-13］。2019年一項Meta分析［14］結果顯示，在60歲以上亞組中，降低了9%的MACE發(fā)生風險，但增加了24%的大出血風險，因此建議使用小劑量阿司匹林作為糖尿病患者CVD的首要預防策略。多個RCT研究也認為，對于年齡＞70歲的老年人（伴或不伴有糖尿?。┦褂冒⑺酒チ肿鳛橐患夘A防出血風險大于獲益，老年患者是否應用阿司匹林作為一級預防還需要臨床具體評估［15-16，48，132］。

5.2 T2DM合并CKD患者，二甲雙胍聯(lián)用SGLT2i，是否影響腎功能？

【推薦意見】

（1）二甲雙胍聯(lián)用SGLT2i對腎臟存在獲益［45，49-50，75］。（1b，B）

（2） 輕 至 中 度 CKD〔eGFR 30 ～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者，推薦使用二甲雙胍和SGLT2i 雙重治療，以減少腎臟不良結局發(fā)生率［49-50］。（1b，B）

（3）eGFR 30 ～90 ml·min-1·（1.73 m2）-1并伴白蛋白尿的T2DM患者，推薦使用二甲雙胍和SGLT2i 雙重治療，以減輕腎功能喪失、預防終末期腎臟病、降低腎病死亡率［45］。（1b，B）

注意：SGLT2i在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）說明書中指出，在eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〔其中達格列凈 eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的成人T2DM患者中不建議使用該類藥物改善血糖控制水平，但可繼續(xù)用于降低eGFR和減少終末期腎臟疾病的發(fā)生風險，透析患者除外。中華人民共和國國家食品和藥品監(jiān)督管理局（SFDA）規(guī)定二甲雙胍在 eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者中禁用，而 FDA 規(guī)定 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者禁用。

證據(jù)：多項Meta分析表示，與二甲雙胍單藥治療相比，SGLT2i 聯(lián)合二甲雙胍的額外治療明顯且持續(xù)降低 T2DM患者的HbA1c［17-24］，未 增加 嚴重不良事件的發(fā)生風險［25］。2021年一項Meta分析中提到，SGLT2i 明顯降低腎臟事件的發(fā)生風險［26］，相似結論也出現(xiàn)在幾項大型隊列研究和RCT中［4，51-52，76］。在 2021 年一項回顧性研究中提到聯(lián)用二甲雙胍可以消除對SGLT2i 使用后的eGFR水平下降，因此兩藥聯(lián)用對腎臟存在獲益［75］。2018年一項關于 T2DM伴腎功能損害患者的2/3 期臨床研究的事后分析表明，達格列凈可用于治療 CKD 3a 期患者〔eGFR ≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1且 ＜ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕［53］。 另 外 EMPA-REG研 究［45］、DECLARE-TIMI 研 究［49］、CREDENCE研究［50］和 SCORED研究［54］中 50%以上患者均為二甲雙胍與SGLT2i聯(lián)用治療，各研究在減輕腎功能喪失、預防終末期腎臟病、降低腎病死亡率方面展示出明顯獲益，并可將SGLT2i適用范圍降低至eGFR ≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1范圍內。

5.3 T2DM合并CKD患者，使用二甲雙胍為基礎用藥時，聯(lián)用SGLT2i與二甲雙胍單藥相比，是否增加泌尿、生殖系統(tǒng)感染的風險？

【推薦意見】

（1）T2DM患者單用SGLT2i或聯(lián)用二甲雙胍時，均應重視生殖系統(tǒng)感染風險，應謹慎選用［27-28，77］（1a）。女性患者應用恩格列凈時，生殖系統(tǒng)感染風險明顯增加，建議謹慎選擇和使用［77］，必要時可考慮換用其他品種。（1a，A）

（2）T2DM合并CKD患者選用SGLT2i時需要關注生殖系統(tǒng)感染高風險。（B）

（3）SGLT2i引起尿道感染的風險尚有爭論［21，25］，選用時應權衡利弊。（B）

證據(jù)：目前關于SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)用是否會增加泌尿、生殖系統(tǒng)感染的風險尚存爭議。多項Meta分析研究提示，與單用二甲雙胍相比，SGLT2i會增加尿道感染和生殖系統(tǒng)感染的風險［17-18，21］；相似結論也出現(xiàn)在2022年一項回顧性隊列研究中，與 DPP-4 抑制劑、SU 類降糖藥和二甲雙胍聯(lián)用TZD相比，SGLT2i作為二甲雙胍的輔助用藥，生殖系統(tǒng)和尿道感染的風險更高［77］。但也有幾項Meta分析提示，SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)用的尿道感染的發(fā)生率與單用二甲雙胍相似，但兩者聯(lián)合治療組生殖系統(tǒng)感染略高［19-20，22］。國內一項納入9項RCT研究、3 422例患者的Meta分析表明，與單用二甲雙胍相比，聯(lián)用SGLT2i可增加 T2DM患者治療期間發(fā)生生殖系統(tǒng)感染的風險，但泌尿系統(tǒng)感染風險不存在明顯差異［24］。2017年一項納入3項RCT的Meta分析表明，SGLT2i聯(lián)合二甲雙胍治療與單用二甲雙胍相比，尿道感染和生殖系統(tǒng)感染的相對風險無統(tǒng)計學差異［20］。而2019年一項納入4項RCT、3 749例患者的Meta分析結果顯示，與二甲雙胍單藥治療和SGLT2i兩組單藥治療相比，聯(lián)合治療的尿道感染RR（95%CI）分別為1.12（0.77，1.61）和0.97 （0.69，1.37）。與二甲雙胍單藥治療和SGLT2i單藥治療相比，聯(lián)合治療的生殖系統(tǒng)感染RR（95%CI）分別為2.22（1.33，3.72）和0.69（0.50，0.96）。這一結果提示尿道和生殖系統(tǒng)的感染風險增加主要源于SGLT2i［18］。一篇關于恩格列凈劑量與安全性的Meta分析提示服用恩格列凈的女性患者生殖系統(tǒng)和尿道感染發(fā)生率顯著高于男性患者［27］。相反2020年一項納入51項RCT，24 371例患者的Meta分析顯示SGLT2i會顯著增加T2DM患者的生殖器感染的風險，但風險與劑量高低無關［28］。隨后2021年該團隊進一步探索不同劑量對 T2DM患者的總體療效，結果顯示與低劑量SGLT2i相比，高劑量SGLT2i更容易達到血糖控制目標，同時在血壓和體質量方面控制更好［29］。目前針對腎功能不全的 T2DM患者使用SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)合治療的尿道及生殖器感染風險尚無報道。

5.4 ACEI聯(lián)合ARB在DKD人群中，是否增加高鉀血癥和AKI的風險？

【推薦意見】

（1）建議臨床首選ACEI或ARB單藥治療，逐漸加量至最大劑量后，再加用/換用其他藥物以達到所需治療目標，不推薦聯(lián)用［32］。（1a，A）

（2）兩藥聯(lián)用可通過雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）來減少DKD的蛋白尿，但臨床獲益僅限于降低蛋白尿，對GFR的益處尚不明確。同時存在一定高鉀血癥和AKI的風險［31-35］。（1a，A）

證據(jù)：ACEI 和ARB屬于RAAS抑制劑，單藥使用可有效控制血壓并降低尿蛋白水平。多項Meta分析［31-33］表明，兩藥聯(lián)用可明顯降低糖尿病患者的蛋白尿水平，但不改善終末期腎臟病進展，對全因死亡率和心血管死亡率也無改善［31-33］。有研究發(fā)現(xiàn)，在DKD患者中，氯沙坦聯(lián)合賴諾普利會增加高鉀血癥和AKI的風險，提示兩藥聯(lián)用會增加不良事件風險［34］。血鉀方面，5項 Meta分析［31-33］均報道了ARB與ACEI聯(lián)用會導致血鉀顯著升高，但有1項中文Meta分析［56］表示ARB與ACEI聯(lián)用并未增加高鉀血癥的風險。JENNINGS等［32］在10項RCT的Meta分析結果中提到，RAAS雙重阻斷會引起血鉀平均升高0.2 mmol/L。另外，1項納入42篇RCT的Meta分析發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿（＞300 mg/d）的DKD患者較微量蛋白尿（30 ～300 mg/d）患者的高鉀血癥風險更高［31］。一項納入32項RCT的Meta分析同樣表明，DKD重度患者（GFR＜60 ml/min或UACR＞1 000 mg/g）在聯(lián)合治療后高鉀血癥和AKI的發(fā)生率較高，而輕度（GFR＞60 ml/min或UACR≤1 000 mg/g）患者的高鉀血癥和AKI 患病率與單藥治療相似［33］。

5.5 T2DM合并CKD患者TZD類藥物治療后，是否增加水腫的發(fā)生率？

【推薦意見】

（1）二甲雙胍聯(lián)合TZD類藥物治療較單用二甲雙胍會增加水腫發(fā)生風險［36-39］。（1a，A）

（2）建議水腫高風險患者，加用TZD聯(lián)合二甲雙胍治療時，以小劑量（如吡格列酮7.5 mg/d）作為起始治療劑量，以減少水腫發(fā)生風險［57，78］。（2a，C）

證據(jù)：二甲雙胍和TZD類藥物是常用的 T2DM口服治療藥物。臨床常在單用二甲雙胍未達到理想降糖效果情況下，考慮聯(lián)合用藥以達到更好的降糖效果。目前有2項國內Meta分析［36-37］和1項國外的系統(tǒng)評價［38］一致表明兩種藥物聯(lián)合治療能更有效地降低血糖和HbA1c，同時改善血脂代謝和胰島素抵抗，但同時水腫發(fā)生率明顯高于二甲雙胍單用組。水腫是一種已知的與TZD類藥物相關的不良反應，其單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療均報道水腫發(fā)生率較高，達11.7%。另有2018年一項研究口服降糖藥與黃斑水腫的風險相關的Meta分析［39］共納入13項研究，該研究提示口服降糖藥可能與黃斑水腫的發(fā)生率無關〔OR（95%CI）=1.77（0.93，3.37）〕。 但 TZD類〔OR（95%CI）=2.19（1.49，3.21）〕是黃斑水腫的危險因素，使用羅格列酮〔OR（95%CI）=3.12（1.30，7.49）〕會增加黃斑水腫的風險。針對TZD類發(fā)生水腫風險的影響因素，2018年一項基于常規(guī)臨床數(shù)據(jù)和個體試驗數(shù)據(jù)（n=22 379）進行分層評估的臨床研究提示女性及肥胖可能是水腫風險的影響因素之一［78］。TZD類用藥劑量作為水腫風險的另一影響因素在一項關于劑量-效應的RCT［57］被提及：與標準和高劑量治療相比，低劑量吡格列酮在保證降低血糖、調節(jié)脂代謝、改善胰島素抵抗的同時，低劑量（7.5 mg/d）吡格列酮組的外周水腫發(fā)生率明顯低于標準劑量組（15 mg/d）（3.7% 與26.8%，P=0.001 4）。

5.6 糖尿病伴腎功能不全患者，在ACEI/ARB基礎上添加使用鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）是否增加高鉀血癥發(fā)生風險？

【推薦意見】

（1）建議中低劑量的新型MRA與ACEI/ARB聯(lián)用，可減少糖尿病伴腎功能不全患者的蛋白尿，較少引起高鉀血癥［58］。（1a，C）

（2）糖尿病伴腎功能不全患者，MRA聯(lián)用ACEI/ARB時，使用噻嗪類或袢利尿劑，可降低高鉀血癥風險［59］。（1a，C）

（3）糖尿病伴腎功能不全患者，存在高血鉀風險時，要進行血鉀管理，推薦ACEI/ARB聯(lián)用Finerenone，同時可常規(guī)血鉀監(jiān)測［60-61］。（1a，C）

證據(jù)：（1）多項RCT研究均表明MRA聯(lián)合ACEI/ARB可明顯降低DKD患者的蛋白尿水平，有效減緩 DKD 的進展［40-41，58，62］。在長期接受 ACEI/ARB治療的持續(xù)微量白蛋白尿患者中，加入MRA存在明顯的腎臟益處［63］。聯(lián)合使用會增加患者高鉀血癥的風險，導致停藥或劑量減少［62，64，79］。但對大多數(shù)患者來說，血鉀的增加在可預測和可控制的范圍。多數(shù)高鉀血癥是無癥狀的，不伴有心電圖變化，可通過飲食咨詢和短期使用鈉鉀交換樹脂（a sodiumpotassium exchange resin）進行管理［59］。因高鉀血癥退出研究的患者，血鉀可在停用MRA后逐漸恢復基線水平［41，63］。

（2）多項研究提示，中低劑量MRA作為RAAS抑制劑的附加療法，在降低血壓、減少尿蛋白并帶來心血管益處的同時并未觀察到高鉀血癥或由此導致參與者退出試驗［58，65-67］，原因很可能是對患者進行了謹慎地選擇，如排除有高鉀血癥病史的患者，密切隨訪，根據(jù)需要自由使用袢類或噻嗪類利尿劑，以及研究持續(xù)時間相對較短。類似的低發(fā)病率可能不會被普通臨床醫(yī)生在常規(guī)使用這種治療中看到［68］。

（3）Finerenone在我國尚未獲批。開始治療前應測量血清鉀水平和eGFR。在歐盟和FDA的說明書中，若血清鉀≤4.8 mmol/L，可啟動Finerenone治療。如血清鉀＞4.8 ～5.0 mmol/L，可考慮開始Finerenone治療，并根據(jù)患者特點和血清鉀水平在前4周內進行額外的血清鉀監(jiān)測。如果血鉀＞ 5.0 mmol/L，則不應開始治療。Finerenone起始劑量根據(jù)患者腎功能不同有所差異，eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者，起始劑量20 mg/次，1次/d，eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1且 ＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者，起始劑量 10 mg/次，1次 /d，eGFR＜25 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推薦。

（4）FIGARO-DKD等國際大型研究表明，在患有DKD和eGFR＞ 25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中，已經使用RAAS抑制劑，添加Finerenone可進一步改善復合腎臟和心血管結局。蛋白尿減少；收縮壓也有小幅下降。CKD和T2DM患者的常規(guī)鉀監(jiān)測被認為適合管理高鉀血癥的風險，能夠最大限度地減少高鉀血癥的影響。使用利尿劑或SGLT2i可降低風險。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，更新的鉀結合劑可能會降低這種風險［60，69］。

5.7 糖尿病合并CKD患者，出現(xiàn)高鉀血癥時如何選用鉀結合劑進行降血鉀治療？

【推薦意見】

（1）糖尿病合并CKD患者高鉀血癥，可以選用鉀結合物進行降鉀治療［42］。（1a，A）

（2）聚苯乙烯磺酸鹽（PS）類鉀結合物治療糖尿病合并CKD患者高鉀血癥，特別是在聯(lián)合噻嗪類利尿劑使用時，推薦使用聚苯乙烯磺酸鈣（CPS）［42］。（1a，A）

（3）急性高鉀血癥患者中（血鉀＜6 mmol/L時），環(huán)硅酸鋯鈉（SZC）是可選藥物［43］。（1a，A）

（4）Patiromer能降低T2DM合并CKD高血鉀患者的血清鉀，且不受胰島素使用的影響［70］。（1b，C）

（5）聯(lián)用ACEI/ARB時，有條件時可推薦使用Patiromer中、低劑量降血鉀治療［71］。（1b，C）

證據(jù)：一項關于鉀結合劑治療CKD高鉀血癥的Cochrane系統(tǒng)評價提示，CPS組與聚二硫二丙烷磺酸鈉（SPS）組血清鉀、SBP、DBP水平變化比較均沒有統(tǒng)計學差異［42］。在與噻嗪類利尿劑聯(lián)用時，與CPS相比，SPS增加了惡心的風險［72］。急性高鉀血癥患者中，SZC是首選藥物，因為其能更快地降低血清鉀水平，推薦起始劑量 10 g，3次/d，口服給藥，用藥最長不超過 48 h［43］。而在慢性高鉀血癥患者中，Patiromer似乎是首選藥物［44］。在一項回顧性研究中，Patiromer能降低T2DM合并CKD高血鉀患者的血清鉀，且不受胰島素使用的影響［70］。在AMETHYST-DN（NCT01371747） 研 究［71］中，DKD患者使用ACEI/ARB單用或聯(lián)合用藥，添加或不添加螺內酯的情況下，使用Patiromer結果顯示：（1）輕度高血鉀（＞5.0 ～5.5 mmol/L）時中等劑量Patiromer（18.6 g/d）可能引起血清鉀變化；（2）中度高血鉀時（＞5.5 ～＜6.0 mmol/L）時低劑量（8.4 g/d）和中等劑量Patiromer可引起血清鉀變化；（3）Patiromer在糖尿病合并CKD患者高鉀血癥應用時，低劑量和中等劑量Patiromer不影響血糖。在AMETHYST-DN研究的長期療效和安全性隨訪也發(fā)現(xiàn)：在DKD的心力衰竭患者伴ACEI/ARB引起的高鉀血癥，使用Patiromer耐受性良好，且療效顯著［73］。共識專家組（按姓氏漢語拼音排序）：

卞曉嵐（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、陳萬生〔海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）〕、陳孝（中山大學附屬第一醫(yī)院）、陳成群（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、戴海斌（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、董艷（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、段俊麗（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、范國榮（上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院）、費愛華（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、高成金（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、高申〔海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）〕、葛衛(wèi)紅（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院）、顧智淳（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）、郭澄（上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院）、郭代紅（中國人民解放軍總醫(yī)院）、姜玲〔中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）〕、蔣更如（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、金鵬飛（北京醫(yī)院）、李朋梅（中日友好醫(yī)院）、李曉宇（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、廖赟（上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院）、劉皋林（上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院）、劉雅麗（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）、劉振國（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫(yī)院）、邱峰（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、蘇青（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、孫新（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、孫洲亮〔廈門大學附屬第一醫(yī)院同安院區(qū)（廈門市第三醫(yī)院）〕、童榮生（電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院）、王海峰（吉林大學第一醫(yī)院）、王靖雯（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、王卓〔海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）〕、文愛東（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、夏雨（北京大學人民醫(yī)院）、徐阿晶（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、楊勇（電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院）、余自成〔同濟大學附屬楊浦醫(yī)院（上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院）〕、原永芳（上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院）、張健（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）、張伶俐（四川大學華西第二醫(yī)院）、張曉堅（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、張玉（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）、趙青威（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）、趙榮生（北京大學第三醫(yī)院）、鄭英麗（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、周玉冰（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、祝德秋（上海同濟醫(yī)院）、左笑叢（中南大學湘雅三醫(yī)院）

共識編寫組：

卜書紅、陳霽暉、簡蔚霞、李莉霞、李敏、劉艷、馬婧、祁佳、王芳、魏昕、徐阿晶、姚慧娟、楊銳、張健、張春、張洪梅（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），何霞、朱昶宇（電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院），梅童霖、王麗霜（北京諾道認知醫(yī)學科技有限公司），施芳紅（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院），黃金路、張劍萍（上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院）

本文無利益沖突。