何昌軍，張堃，任程，黃強(qiáng)，李明，路遙，許毅博，熊晨，李忠，馬騰

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，下肢開放性損傷逐漸增多，術(shù)后感染屢見不鮮。研究表明，骨折術(shù)后感染發(fā)生率1.8%～27%不等[1]。感染的結(jié)局就是遷延不愈、治療效果差、易復(fù)發(fā)，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。感染性骨缺損同時(shí)涉及感染、骨缺損，往往還伴有皮膚缺損、多重耐藥菌、骨外露、肢體不等長等復(fù)雜畸形[3]。目前感染骨缺損的治療方法主要有Ilizarov 技術(shù)、Masquelet 技術(shù)、帶血管蒂自體骨移植技術(shù)等，雖取得了一定的療效，但也各自存在不足[4,5]。近年來，聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）被用于骨感染的治療，因不可降解、載抗生素種類有限等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用具有局限性。隨即可吸收、具有良好骨傳導(dǎo)性的硫酸鈣載體被廣泛用于感染性骨缺損的治療[6,7]。研究表明，硫酸鈣載體用于感染骨缺損相較于PMMA載體取得了更好的臨床療效[8]。隨著雙水平骨運(yùn)輸、內(nèi)固定輔助骨運(yùn)輸、抗生素硫酸鈣空間占位及有效防治外固定針道感染技術(shù)與方法的應(yīng)用，硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)技術(shù)在感染性骨缺損治療中的比例有所增加[9-12]，但其療效還有待進(jìn)一步臨床證據(jù)的支持。本文通過回顧性分析探討抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)技術(shù)治療下肢創(chuàng)傷后感染性骨缺損的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為骨折感染，清創(chuàng)后骨缺損；②使用抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)技術(shù)治療者；③骨缺損為下肢長骨；④臨床資料完整，并完成后期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤、先天發(fā)育性骨病等非感染性骨缺損；②依從性差不能積極配合治療者；③長期大量吸煙、飲酒及合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

1.2 一般資料

按照上述標(biāo)準(zhǔn)共納入2016 年1 月至2019 年6 月采用抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)治療的18例下肢創(chuàng)傷后感染性骨缺損患者。其中男14 例，女4 例；年齡28～57 歲，平均（39.0±8.0）歲。股骨中段5 例，股骨遠(yuǎn)端3 例，脛骨中段4 例，脛骨下段6 例。致傷原因：交通傷12 例，高處墜落傷4 例，重物砸傷2 例。病程6～25個(gè)月，平均（11.9±5.7）個(gè)月。清創(chuàng)后骨缺損長度為4～10 cm，平均（6.3±1.9）cm。

本研究獲西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（202102003）。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者詳細(xì)采集病史，完善影像學(xué)檢查，明確診斷，檢查白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。傷口有分泌物者進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，評(píng)估骨及軟組織情況。根據(jù)上述結(jié)果制定手術(shù)方案及大致清創(chuàng)范圍和可能截骨位置，行外固定預(yù)安裝。

1.3.2 手術(shù)方法

①全身麻醉或硬腰聯(lián)合麻醉滿意后，取仰臥位，常規(guī)消毒患肢，鋪無菌單，將患者所有內(nèi)外固定全部取出。②安裝骨搬運(yùn)外固定架，股骨使用單臂外固定架，脛骨使用環(huán)形或單臂外固定架。采用單臂外固定架時(shí)，在C 型臂X 線機(jī)透視下，先于近端置入3枚半釘，同法在遠(yuǎn)端置入3枚半釘，連接外固定架；采用環(huán)形外固定架時(shí)，先用螺紋桿組裝好外固定架，置入外固定架，在C 型臂X 線機(jī)透視下，平行于遠(yuǎn)近端關(guān)節(jié)面交叉置入3～4 枚橄欖針，并與Ilizarov 環(huán)相連接。環(huán)與皮膚之間留2 cm 的空隙，對(duì)于有馬蹄足畸形的患者安裝一個(gè)U型環(huán)于足部用于糾正馬蹄足畸形。維持肢體力線。③徹底清除骨折斷端象牙白死骨、纖維瘢痕組織、感染及可能感染骨和組織，術(shù)中取細(xì)菌培養(yǎng)和病理標(biāo)本。骨清除以骨皮質(zhì)出現(xiàn)“紅辣椒征”、髓腔內(nèi)有含脂肪的新鮮出血為標(biāo)準(zhǔn)，軟組織根據(jù)術(shù)中顏色、血運(yùn)及術(shù)前影像學(xué)決定清創(chuàng)范圍。清創(chuàng)后使用大量過氧化氫、碘伏及生理鹽水沖洗傷口，并測(cè)量骨缺損的長度。④根據(jù)術(shù)前細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)按10 cm3硫酸鈣中加入1 g萬古霉素或8萬U慶大霉素的比例混合，對(duì)于革蘭氏陰性菌可選擇氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素與硫酸鈣混合，塑形后填充于骨缺損處。⑤在預(yù)先設(shè)計(jì)的截骨平面截骨，顯露骨膜并分離，建立通道并將線鋸置于骨膜下，將截骨處適當(dāng)牽張后予以骨膜下截骨，截骨時(shí)持續(xù)小流量生理鹽水沖洗，截骨完成后給予斷端適當(dāng)加壓。4例患者軟組織缺損較大，取腓腸神經(jīng)營養(yǎng)皮瓣修復(fù)。逐層縫合，無菌敷料包扎。

1.3.3 術(shù)后處理

術(shù)后敏感抗生素治療6 周，傷口、針道定期換藥。術(shù)后7～10 d 開始行骨搬運(yùn)，局部皮瓣修復(fù)患者為確保皮瓣成活，術(shù)后2～3 周開始骨搬運(yùn)，搬運(yùn)時(shí)觀察皮瓣顏色、溫度，確保皮瓣無過度牽拉刺激。搬運(yùn)以每天1 mm的速度進(jìn)行，分4次完成。每2周復(fù)查X線片，觀察骨搬運(yùn)段有無軸向偏移，若發(fā)生軸線偏移則通過調(diào)整外固定進(jìn)行糾正。術(shù)后即開始行患肢關(guān)節(jié)功能鍛煉并可部分負(fù)重，定期復(fù)查，根據(jù)Samantha X線評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[13]評(píng)價(jià)骨愈合，骨愈合后拆除外固定。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

記錄術(shù)前及術(shù)后2周、4周、6周、1年WBC、CRP、PCT、ESR 以及愈合時(shí)間、外固定指數(shù)（external fixation index，EFI），骨愈合時(shí)間/骨缺損長度，以月/厘米表示），并觀察針道感染[14]、對(duì)接端愈合不良、軸線偏移[15]、無菌性滲液、骨搬運(yùn)段礦化不良、關(guān)節(jié)僵硬、感染復(fù)發(fā)、截肢、血管神經(jīng)損傷等情況。末次隨訪時(shí)根據(jù)Ilizarov 方法研究與應(yīng)用協(xié)會(huì)（Association for the Study of the Method of Ilizarov，ASAMI）評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)骨和功能結(jié)果[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)WBC、CRP、PCT、ESR的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

18 例患者獲得15～51 個(gè)月隨訪，平均（30.5±9.3）個(gè)月。16例患者一期骨愈合，愈合時(shí)間7～15個(gè)月，平均（11.7±2.0）個(gè)月。EFI 為1.2～2.8 月/厘米，平均（2.0±0.5）月/厘米。針道感染發(fā)生率為27.7%（5/18）；軸線偏移發(fā)生率22.2%（4/18）；無菌性滲液發(fā)生率38.9%（7/18）；對(duì)接端不愈合率11.1%（2/18）。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)均較術(shù)前降低（P＜0.05）；其中WBC、PCT、ESR 術(shù)后1 年與術(shù)后6 周比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他時(shí)間點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 18例下肢創(chuàng)傷后感染性骨缺損患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)比較（±s）

表1 18例下肢創(chuàng)傷后感染性骨缺損患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與各自術(shù)前比較，△P＜0.05；與術(shù)后2周比較，▲P＜0.05；與術(shù)后4周比較，□P＜0.05；與術(shù)后6周比較，■P＜0.05

隨訪期間5例出現(xiàn)針道感染，經(jīng)口服抗生素及換藥等對(duì)癥處理后痊愈；4例在骨搬運(yùn)期間出現(xiàn)軸線偏移，經(jīng)調(diào)整外固定后得到矯正；7 例在骨搬運(yùn)期間出現(xiàn)無菌性滲液，換藥對(duì)癥處理后痊愈；2 例對(duì)接端不愈合，二期植骨后獲得骨愈合；2 例出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)僵硬。所有患者均無骨搬運(yùn)段礦化不良、感染復(fù)發(fā)、截肢、血管神經(jīng)損傷等發(fā)生。根據(jù)ASAMI 標(biāo)準(zhǔn)判斷肢體力線及長度恢復(fù)良好。末次隨訪時(shí)，ASAMI 評(píng)分骨愈合結(jié)果：優(yōu)11 例，良4 例，中3 例，優(yōu)良率83.3%；功能結(jié)果：優(yōu)12例，良4例，中2例，優(yōu)良率88.9%。典型病例的影像學(xué)資料見圖1。

圖1 患者，男，38歲，交通傷致左脛腓骨下端開放性骨折術(shù)后感染8個(gè)月，術(shù)前及術(shù)中細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌

3 討論

目前對(duì)于骨感染尚無統(tǒng)一的治療指南。骨感染的治療需采取綜合治療措施，包括清除所有壞死感染組織、填充缺損死腔、穩(wěn)定骨折及規(guī)范足療程抗生素的使用。近年來PMMA、硫酸鈣材料及骨搬運(yùn)技術(shù)的使用可很好解決這類問題。本研究的18例患者在治療期間雖然出現(xiàn)了一定的并發(fā)癥，經(jīng)過積極處理，均獲得痊愈，末次隨訪時(shí)ASAMI評(píng)分骨愈合優(yōu)良率83.3%，功能優(yōu)良率88.9%。

3.1 骨搬運(yùn)對(duì)接端不愈合的原因分析

20 世紀(jì)60 年代Ilizarov 提出“牽張性骨再生”生物學(xué)理論，其依據(jù)“張力-應(yīng)力”法則，通過牽張成骨，對(duì)活體組織持續(xù)、緩慢的牽拉，刺激或激活某些組織細(xì)胞的再生，也有研究表明截骨斷端會(huì)出現(xiàn)生長帶并有新骨形成[17,18]。因此骨搬運(yùn)被廣泛應(yīng)用于骨缺損的治療，然而許多研究表明骨搬運(yùn)后對(duì)接端不愈合率達(dá)15%～70%[19]。骨搬運(yùn)對(duì)接端愈合是一個(gè)極為復(fù)雜的生物學(xué)過程，與機(jī)體等多種因素有關(guān)[20]。通過總結(jié)文獻(xiàn)[21-24]，骨搬運(yùn)對(duì)接端不愈合原因主要有以下幾方面：①對(duì)接端骨接觸面積不足：首先，人體骨骼并非直線，而骨搬運(yùn)是沿直線進(jìn)行的；其次，肌肉力量對(duì)抗不均衡、外固定針與肢體解剖軸不垂直、過度下地負(fù)重活動(dòng)致使外固定變形及搬運(yùn)距離不對(duì)稱等都可導(dǎo)致搬運(yùn)段出現(xiàn)軸線偏移致對(duì)接端骨接觸面積減少。②局部應(yīng)力刺激不足、對(duì)接端硬化：在漫長的骨搬運(yùn)過程中，骨折端不接觸，缺乏足夠的應(yīng)力刺激而出現(xiàn)萎縮性改變，成骨能力下降。③軟組織嵌入：骨感染徹底清創(chuàng)后出現(xiàn)大段骨缺損，需要較長時(shí)間才能完成搬運(yùn)，而軟組織生長較快，骨缺損間隙極易被軟組織嵌入，影響對(duì)接端骨性愈合。也有研究表明，年齡、吸煙、局部軟組織條件差及骨塊搬移距離長是對(duì)接端不愈合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。另外涂振興等[26]認(rèn)為清理骨端后植骨再加壓和雙平面截骨也是影響對(duì)接端愈合的獨(dú)立影響因素。

3.2 抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)在抗感染及對(duì)接端愈合方面的優(yōu)勢(shì)

骨感染治療最大的難點(diǎn)是徹底控制感染，避免感染復(fù)發(fā)。徹底清創(chuàng)是控制感染的第一步，即使按“紅辣椒征”的清創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)，也不一定徹底。有研究表明，在遠(yuǎn)離感染部位的正常組織中也會(huì)有細(xì)菌存在，有導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)的可能[27]。近年來利用局部高濃度抗生素來進(jìn)一步控制感染，骨缺損載抗生素后局部抗生素濃度可達(dá)到靜脈用藥的100～200倍，且全身血藥濃度低，安全性高[28]。硫酸鈣作為抗生素載體優(yōu)于PMMA，可生物吸收的同時(shí)不會(huì)破壞抗生素的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，還可提高緩釋藥物的功能，并可形成與PMMA同樣的誘導(dǎo)膜，誘導(dǎo)膜內(nèi)有大量的淋巴細(xì)胞增殖浸潤，其淋巴細(xì)胞約為正常骨膜內(nèi)淋巴細(xì)胞的31倍[29]。本研究采用抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)治療感染性骨缺損，手術(shù)前后炎癥指標(biāo)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且所有患者隨訪無感染復(fù)發(fā)。

本研究的18 例患者中16 例一期對(duì)接端骨愈合，愈合率達(dá)88.9%。這可能與硫酸鈣成骨作用有關(guān)。近年來有研究表明，硫酸鈣具有骨傳導(dǎo)性及骨再生的能力，可以誘導(dǎo)促進(jìn)新骨形成，具有良好的骨誘導(dǎo)活性[30-32]。也有研究表明，硫酸鈣形成的誘導(dǎo)膜還可分泌生物活性因子，誘導(dǎo)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，成骨作用優(yōu)于PMMA，利于骨缺損的修復(fù)及骨搬運(yùn)后對(duì)接端的愈合[8,33]。硫酸鈣可為向內(nèi)生長的骨組織提供骨傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)成骨及骨搬運(yùn)對(duì)接端的愈合，同時(shí)可生物吸收減少手術(shù)次數(shù)。但此法也存在缺點(diǎn)，硫酸鈣吸收較慢，可能會(huì)影響骨搬運(yùn)，同時(shí)硫酸鈣價(jià)格昂貴。Song等[34]關(guān)于將可注射硫酸鈣填充于兔脛骨骨缺損部位，隨后采用骨搬運(yùn)技術(shù)進(jìn)行治療，得出同樣的結(jié)論。

3.3 抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)治療感染性骨缺損其他并發(fā)癥的治療及預(yù)防

雖然硫酸鈣具有可載多種抗生素、生物吸收、骨誘導(dǎo)活性等多種優(yōu)點(diǎn)，但是隨著使用的增多，也存在某些并發(fā)癥。傷口無菌性滲液最為常見，有研究報(bào)道其發(fā)生率為4%～51%[35]，本研究發(fā)生率為38.9%。無菌性滲液不必特殊處理，換藥對(duì)癥處理即可。隨訪結(jié)果表明其隨著硫酸鈣的吸收而逐漸緩解消失。這種并發(fā)癥屬于材料特性問題，如何解決還有待材料學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。

骨搬運(yùn)技術(shù)由于外固定時(shí)間較久，不僅給患者帶來諸多的生活和心理障礙，而且外固定針道極難護(hù)理。針道感染極為常見，有研究報(bào)道發(fā)生率高達(dá)63%～100%[36]。Aktuglu等關(guān)于619例骨搬運(yùn)患者的薈萃分析也顯示最常見的并發(fā)癥為針道感染，發(fā)生率為46.6%[37]，而本研究針道感染發(fā)生率27.7%，顯著低于其他研究，這也許與本研究樣本量小、家庭衛(wèi)生條件、經(jīng)濟(jì)水平、依從性好、引流液或針道滲液中含有抗生素有關(guān)。通常認(rèn)為針道感染導(dǎo)致外固定松動(dòng)，其實(shí)相反，感染是由外固定松動(dòng)導(dǎo)致的[38]。因此預(yù)防針道感染需要做到：選擇軟組織少的部位置釘、減少軟組織損傷、術(shù)后紗布加壓包扎減少血腫形成、定期消毒換藥擰緊外固定。有研究表明，針道感染多為針道周圍的蜂窩織炎，且多繼發(fā)于金黃色葡萄球菌[39]，確診后給予口服抗生素、加強(qiáng)換藥等處理基本都可痊愈，嚴(yán)重的感染則需手術(shù)治療。

軸線偏移是指骨搬運(yùn)節(jié)段軸線與機(jī)械軸形成一定的夾角。本研究中4 例出現(xiàn)軸線偏移，發(fā)生率為22.2%（4/18），低于魏星等報(bào)道的40%[40]。軸線偏移可能與外固定針與肢體軸線不垂直、過度下地負(fù)重活動(dòng)致使外固定變形及搬運(yùn)距離不對(duì)稱等有關(guān)。故在安裝外固定時(shí)需嚴(yán)格操作，術(shù)后注意外固定形狀及下地活動(dòng)的程度，術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)是降低此類并發(fā)癥的關(guān)鍵。發(fā)現(xiàn)軸線偏移后可行外固定調(diào)整，調(diào)整失敗或者不處理，待搬運(yùn)結(jié)束后行手術(shù)調(diào)整。也有學(xué)者嘗試在髓內(nèi)固定的基礎(chǔ)上行骨搬運(yùn)。劉彬等[41]關(guān)于17 例骨缺損患者采用Ilizarov 骨搬移聯(lián)合髓內(nèi)導(dǎo)針技術(shù)治療結(jié)果表明，與其他研究相比在保持下肢力線方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。Bas等[42]的回顧性研究也表明，髓內(nèi)釘骨轉(zhuǎn)移治療骨缺損具有并發(fā)癥低、康復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。

3.4 本研究不足之處

本研究的樣本量小，得出的結(jié)論具有偶然性；且是一個(gè)回顧性研究，缺乏對(duì)照組，結(jié)論證據(jù)等級(jí)較低。

4 結(jié)論

抗生素硫酸鈣結(jié)合骨搬運(yùn)治療感染性骨缺損雖有無菌性滲液等新的并發(fā)癥出現(xiàn)，且軸線偏移、針道感染等并發(fā)癥并未有大改善，但可以降低對(duì)接端愈合不良、搬運(yùn)段骨化不全等主要并發(fā)癥的發(fā)生，且可以重建肢體功能，獲得較高的愈合率及患肢功能結(jié)果?？梢娍股亓蛩徕}結(jié)合骨搬運(yùn)技術(shù)是治療感染性骨缺損的有效方法之一。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突