陳亮，王文,，王敏，劉洋，鐘俊

膝關(guān)節(jié)交叉韌帶是保持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定最重要的結(jié)構(gòu)[1]，近年來(lái)隨著國(guó)民對(duì)健身運(yùn)動(dòng)的重視，交叉韌帶斷裂已成為最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)損傷[2]。關(guān)節(jié)鏡下的韌帶重建是常規(guī)的治療手段，其術(shù)后感染相對(duì)少見(jiàn)，相關(guān)文獻(xiàn)表明發(fā)生率為0.14%～1.80%[3-5]，但確是極其嚴(yán)重的并發(fā)癥，很有可能造成移植失敗，關(guān)節(jié)軟骨損傷，甚至膝關(guān)節(jié)功能喪失等[6-8]。研究認(rèn)為合并有糖尿病或同種自體肌腱移植更容易導(dǎo)致術(shù)后感染[9]。關(guān)節(jié)鏡下大量生理鹽水連續(xù)灌洗和靜脈注射抗生素是臨床上最有效保留移植肌腱的治療方案，但是仍會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等并發(fā)癥[10]，所以預(yù)防感染是交叉韌帶重建術(shù)中極其重要的一環(huán)。

韌帶重建術(shù)后感染的一個(gè)主要來(lái)源是移植肌腱中的皮膚共生菌群感染，這可能與取腱和準(zhǔn)備移植時(shí)的操作有關(guān)[11]。術(shù)前預(yù)防性靜脈使用抗生素是骨科預(yù)防術(shù)后感染的一種常規(guī)做法，但由于肌腱移植物的血液供應(yīng)較差，抗生素濃度很難達(dá)到最低抑菌濃度，所以靜脈使用抗生素有時(shí)可能無(wú)法阻止這種術(shù)后感染[12]。慶大霉素是一種廣譜抗生素，對(duì)葡萄球菌、革蘭氏陰性菌、假單胞菌均有效，具有較高的安全性、熱穩(wěn)定性及低成本效益,是骨科手術(shù)預(yù)防和治療感染常用的局部外用抗生素[13]。考慮到這些特性，慶大霉素是交叉韌帶重建術(shù)術(shù)中灌洗的合適選擇。已有報(bào)告表明在植入前將移植肌腱浸泡在慶大霉素溶液中會(huì)降低感染率[14-18]。但鑒于膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建后感染的罕見(jiàn)性，單個(gè)研究可能缺乏足夠的證據(jù)表明慶大霉素浸泡移植物預(yù)防感染的效果，通過(guò)meta分析匯總單個(gè)研究的結(jié)果可能會(huì)得出更有意義的結(jié)論。本研究的目的是確定在慶大霉素溶液中浸泡移植物對(duì)交叉韌帶重建術(shù)后感染率的影響，以期為臨床應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial,RCT）。②研究對(duì)象：接受膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建手術(shù)的患者，其年齡、性別、種族不限，手術(shù)類型、肌腱類型不限。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組：移植肌腱使用慶大霉素溶液浸泡；對(duì)照組：移植肌腱使用生理鹽水浸泡。根據(jù)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[15]，觀察指標(biāo)包括手術(shù)部位出現(xiàn)發(fā)熱、嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、積液、壓痛、膝關(guān)節(jié)突然活動(dòng)受限、膝關(guān)節(jié)積液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不足；③綜述性文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)；⑤感染后二次翻修手術(shù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、The Cochrane Library，搜集關(guān)于慶大霉素溶液浸泡對(duì)膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建術(shù)后感染有效性的臨床研究，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2021年8月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：慶大霉素、正泰霉素、交叉韌帶重建、十字韌帶重建、感染。英文檢索詞包括：“gentamicin”“garamycin”“gentacycol”“gentavet”“genticin”“g-myticin”“myticin”“gentamycin”“anterior cruciate ligament”“posterior cruciate ligament”“repair”“reconstruction”。以PubMed 為例，使用檢索式（“anterior ligament cruciate”or“posterior cruciate ligament”）AND（“repair”or“reconstruction”）AND（“gentamicin”or“garamycin”）。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，若有分歧，則通過(guò)討論或咨詢第三方協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。若有不清楚或不確定的但對(duì)本研究有非常重要意義的資料，則通過(guò)郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取。提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象的基本特征，包括各組的樣本數(shù)、年齡、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)包括慶大霉素溶液濃度、浸泡時(shí)間、方式等；④評(píng)價(jià)文章偏倚風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素；⑤關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)價(jià)由兩名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。納入的隊(duì)列研究和RCT 分別采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale,NOS）[19]和Cochrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[20]評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究使用Cochrane 推薦的NOS 進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容包括納入對(duì)象的選擇、組間可比性和結(jié)局等方面，滿分9 分?！? 分的文獻(xiàn)納入本研究。RCT采用改良Jadad 量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)數(shù)列生成、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性等方面?！?分的文獻(xiàn)納入本研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用比值比（odds ratio,OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)51篇，經(jīng)逐層篩選（首先剔重后獲得36 篇，然后閱讀文題及摘要初篩、排除31篇，最后閱讀全文復(fù)篩、排除1篇），最終納入4個(gè)[13-16]研究，包括1個(gè)RCT[13]和3個(gè)[14-16]隊(duì)列研究，共4461例患者。

2.2 納入研究的基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

在排除重復(fù)研究和不符合條件的研究后，本研究納入4 篇較高質(zhì)量文獻(xiàn)，它們的手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、慶大霉素溶液濃度、浸泡時(shí)間及使用方法等基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后感染率

共納入3個(gè)回顧性隊(duì)列研究[14-16]和1個(gè)RCT[13]，包括4461例患者。P=0.98，I2=0，研究沒(méi)有異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型meta 分析，結(jié)果顯示術(shù)中使用慶大霉素溶液沖洗肌腱預(yù)防感染優(yōu)于生理鹽水組（OR=0.09，95%CI：0.03～0.24，P<0.001，圖1）。

圖1 膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建術(shù)手術(shù)使用與未使用慶大霉素沖洗移植肌腱感染率比較的meta分析

2.3.2 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

對(duì)所有納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)（圖2），結(jié)果顯示各研究均在漏斗圖中上部，且左右分布基本對(duì)稱，提示此研究未存在明顯發(fā)表偏倚。

圖2 慶大霉素浸潤(rùn)液預(yù)防膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建術(shù)后感染的漏斗圖

3 討論

膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建后的關(guān)節(jié)感染是一種少見(jiàn)但極具危害性的并發(fā)癥，通常需要二次翻修手術(shù)清理，并可能遺留膝關(guān)節(jié)功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。此項(xiàng)meta 分析研究證實(shí)，交叉韌帶重建后的關(guān)節(jié)感染率很低，約為0.9%，預(yù)防性使用慶大霉素浸泡移植肌腱感染率（約為0.18%）明顯降低。交叉韌帶重建后感染被認(rèn)為是多因素的，包括合并糖尿病、關(guān)節(jié)內(nèi)注射史、手術(shù)時(shí)間，移植物的選擇等[22-24]，其中有多項(xiàng)研究證實(shí)自體腘繩肌移植肌腱比同種異體移植肌腱有更高的感染率[9,25,26]。針對(duì)感染的治療，關(guān)節(jié)鏡下的清理沖洗、靜脈使用抗生素并盡可能地保留移植肌腱是絕大多數(shù)有效的治療方案[27,28]，納入此項(xiàng)研究[13-16]的41例交叉韌帶重建后感染患者，其中只有1例[15]進(jìn)行了異體肌腱翻修移植，并且全都沒(méi)有出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。

與膝關(guān)節(jié)交叉韌帶感染有關(guān)的微生物主要是凝固酶陰性葡萄球菌（主要是表皮葡萄球菌），其次是金黃色葡萄球菌和丙酸桿菌[29,30]。外科手術(shù)前靜脈滴注抗生素通?？梢杂行У念A(yù)防感染，但由于移植肌腱的血管性差，其抗生素濃度低于所需的最低抑菌濃度，所以靜脈使用抗生素預(yù)防韌帶重建術(shù)后感染的效果有限。體外抗生素灌洗研究表明，抗生素浸泡的肌腱移植物在植入后24 h內(nèi)可以作為抗生素的儲(chǔ)存庫(kù)。釋放量和洗脫曲線取決于漂洗方式、肌腱體積和浸泡液濃度?？股貜慕莸囊浦参镏袛U(kuò)散到膝關(guān)節(jié)滑液中不僅可以防止肌腱的感染，而且可以防止細(xì)菌直接或通過(guò)血液擴(kuò)散進(jìn)入關(guān)節(jié)間隙。這說(shuō)明了抗生素浸泡法可以預(yù)防外科手術(shù)感染的原因[31]。盡管慶大霉素浸泡液在本研究中有積極的效果，但納入本研究的4 篇文獻(xiàn)均術(shù)前靜脈使用抗生素，并且靜脈使用抗生素可以有效預(yù)防膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后的感染率[32]，因此不推薦單純使用慶大霉素浸泡液替代慶大霉素浸泡液與靜脈注射抗生素聯(lián)合使用。

慶大霉素是一種氨基糖苷類抗生素，其作用是與細(xì)菌核糖體的小亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。它只需要短時(shí)間的接觸就能產(chǎn)生所需的抑菌效果，這有利于在外科手術(shù)作為灌洗使用。慶大霉素對(duì)多種細(xì)菌感染有效，雖然它主要對(duì)革蘭氏陰性菌敏感，但是已有研究證明慶大霉素灌洗液對(duì)開(kāi)放性骨折的金黃色葡萄球菌有效，并且已經(jīng)用于開(kāi)放性骨折和全關(guān)節(jié)置換手術(shù)以降低術(shù)后感染率[33,34]。它同樣對(duì)快速繁殖細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌這些交叉韌帶重建感染常見(jiàn)的細(xì)菌有效[35,36]。慶大霉素與其他抗生素相比顯示出較低的軟骨毒性，被認(rèn)為是關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的安全藥物[37]。外用慶大霉素溶液可能出現(xiàn)的全身副作用已有報(bào)告[38]，但納入此研究的4461例患者均未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

慶大霉素溶液外用預(yù)防感染的一個(gè)重要問(wèn)題就是獲得所需效果的浸泡時(shí)間，納入的文獻(xiàn)中有3篇提到了手術(shù)過(guò)程中的浸泡時(shí)間，均大于10 min，目前尚沒(méi)有慶大霉素浸泡時(shí)間的基礎(chǔ)研究相關(guān)報(bào)道，但在Grayson 等[39]的實(shí)驗(yàn)室研究中，肌腱移植物在萬(wàn)古霉素浸漬的紗布拭子包裹10 min，可以使萬(wàn)古霉素從浸泡的肌腱移植物中充分釋放，從而對(duì)葡萄球菌產(chǎn)生最低的抑制濃度，這可能提供了一定的參考價(jià)值。同時(shí)需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定的是慶大霉素溶液的最佳總劑量及浸泡方式。在每項(xiàng)被引用的研究中，作者使用了不同類型的浸泡方式，其中國(guó)內(nèi)的研究大多采用浸泡沖洗的方式，而國(guó)外的研究則采用紗布包裹及直接關(guān)節(jié)沖洗的方式，這可能與Grayson等[39]的研究不建議直接使用浸泡液直接沖洗浸泡肌腱有關(guān)，因?yàn)檫@會(huì)降低移植物中抗生素的釋放濃度?？紤]到不同研究方法的異質(zhì)性，不能說(shuō)所有的浸泡方法都達(dá)到了韌帶重建術(shù)后感染的最低抑菌濃度。同樣浸泡液的濃度在4項(xiàng)研究中也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，由于浸泡方式和浸泡時(shí)間的不同，很難確定高濃度浸泡液與低感染率是否直接相關(guān)。未來(lái)的研究應(yīng)該有更嚴(yán)格的方法，以便能夠?qū)谧C據(jù)的慶大霉素給藥技術(shù)提出建議，以獲得更好的感染預(yù)防。

慶大霉素在移植物中使用的另一個(gè)令人擔(dān)憂即未知的長(zhǎng)期影響，其中對(duì)肌腱長(zhǎng)期生物力學(xué)的影響也許是最值得關(guān)注的。但Bohu等[40]報(bào)道了使用萬(wàn)古霉素預(yù)浸泡移植物，患者更多地回到了受傷前的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，并且跑步和整體膝關(guān)節(jié)功能沒(méi)有任何差異。這可能會(huì)減少對(duì)這一問(wèn)題的擔(dān)憂。還有常規(guī)使用抗生素的另一個(gè)重大問(wèn)題就是耐藥性的變化，還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道在交叉韌帶手術(shù)中使用任何關(guān)節(jié)內(nèi)抗菌藥物是否會(huì)有增加抗生素耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。萬(wàn)古霉素浸泡液預(yù)防交叉韌帶重建后感染已被廣泛研究[41,42]，但鑒于對(duì)細(xì)菌的耐藥性、成本、超說(shuō)明書使用及對(duì)過(guò)敏問(wèn)題的擔(dān)憂，慶大霉素似乎是比萬(wàn)古霉素更好的選擇。

文章的局限性分析：本研究受限于各研究之間感染的定義、韌帶重建后化膿性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。一些研究中感染的定義含糊不清，因此可能會(huì)忽略一些感染。另外，受限于國(guó)內(nèi)外手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平及術(shù)前、術(shù)后的護(hù)理，可能會(huì)增加本文章的異質(zhì)性。雖然本文章共納入4461 例患者，且全是較高質(zhì)量文獻(xiàn)，但只有1 篇RCT 研究，未來(lái)可能還需要更多的高質(zhì)量RCT研究來(lái)證明其優(yōu)勢(shì)。

4 總結(jié)

現(xiàn)有的研究證實(shí)慶大霉素溶液浸潤(rùn)移植肌腱可以降低膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建后的感染率，且未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。未來(lái)對(duì)其作用機(jī)制及對(duì)移植肌腱的影響還需進(jìn)行更深入的研究，以便為臨床實(shí)踐提供更有力的證據(jù)。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突