吳卓瓊 黃潔麗 吳義波 洪曉濤

肺癌在世界范圍惡性腫瘤發(fā)生率及死亡率中都位列榜首，且呈逐步上漲趨勢(shì)。原發(fā)性肺癌主要分為兩個(gè)病理學(xué)亞型，包括小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。其中NSCLC為臨床發(fā)病率較高的亞型，占比約為80%。臨床傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)、放化療、分子靶向及生物免疫學(xué)治療。對(duì)于晚期無(wú)法接受手術(shù)治療的NSCLC患者一般采取化療方案治療，總體效果并不理想，為提升患者生存率，臨床積極嘗試新型藥物及化療方案[1]。新型靶向藥物的臨床應(yīng)用為晚期NSCLC患者的治療帶來了新的希望，貝伐珠單抗屬于世界范圍內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制類藥物，可結(jié)合VEGF所有異構(gòu)體，通過對(duì)VEGF進(jìn)行抑制實(shí)現(xiàn)治療目的，歐美國(guó)家將其應(yīng)用于臨床并聯(lián)合化療方案治療NSCLC獲得滿意效果[2]。本次研究重點(diǎn)觀察晚期NSCLC在常規(guī)化療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗的臨床效果，研究過程及結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從揭陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者中篩選100例納入研究，研究對(duì)象診療時(shí)間為2017年1月-2020年3月。納入標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞學(xué)或病理結(jié)果確診NSCLC，進(jìn)展到晚期階段；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；入組前未接受抗癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎病變；侵犯重要血管或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；骨髓造血功能障礙；肺鱗癌；對(duì)本研究藥物不耐受或過敏；存在化療禁忌證。計(jì)算機(jī)隨機(jī)、等額分組，各50例。對(duì)照組：男28例，女22例；年齡45～75歲，平均（61.2±4.1）歲。觀察組：男29例，女21例；年齡45～76歲，平均（61.8±3.4）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn)?；颊呒覍僭敿?xì)了解治療方案，知曉治療的優(yōu)勢(shì)和不足，并于同意文件上簽字確認(rèn)。

1.2 方法

觀察組接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療：化療前7 d開始補(bǔ)充葉酸（廠家：揚(yáng)州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065658，規(guī)格：0.4 mg）1次/d，0.4 mg/次，化療藥物選擇培美曲塞[廠家：上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123010，規(guī)格100 mg（以培美曲塞計(jì)）]+順鉑（廠家：貴州漢方制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020272，規(guī)格：100 ml∶100 mg）（腎功能較差可選卡鉑），具體治療方法為，治療周期第1天給予培美曲塞靜脈滴注，藥物劑量標(biāo)準(zhǔn)為500 mg/m2，第1～3天給予順鉑靜脈滴注，藥物劑量標(biāo)準(zhǔn)為75 mg/m2（卡鉑劑量標(biāo)準(zhǔn)為AUC=5）?；熯^程中需要遵照醫(yī)囑定期進(jìn)行血常規(guī)復(fù)查，根據(jù)患者情況考慮是否實(shí)施升白細(xì)胞治療，使用藥物為重組人粒細(xì)胞刺激因子（廠家：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20123003），1次/d，0.9 mg/次。在化療治療同時(shí)，于治療周期第1天起開始使用貝伐珠單抗[廠家：Roche Pharma （Schweiz） Ltd.；國(guó)藥準(zhǔn)字S20100024；規(guī)格：100 mg∶4 ml/支 ]治療，靜脈滴注給藥，藥物劑量為7.5 mg/m2。標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物注入100 ml氯化鈉注射液（濃度0.9%）中混勻靜脈滴注，第1次給藥時(shí)滴注時(shí)間不短于90 min，后續(xù)給藥滴注時(shí)間控制在30～60 min，每個(gè)周期使用 21 d。

對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)化療方案進(jìn)行治療，使用藥物、劑量、具體治療方法及注意事項(xiàng)均和觀察組一致。

1個(gè)療程21 d，兩組均持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)患者隨訪6周，評(píng)價(jià)兩組近期治療效果，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（目標(biāo)病灶治療后全部消失，維持時(shí)間不短于4周）、部分緩解（可測(cè)量病灶最大直徑之和明顯縮小，縮小程度不低于30%，4周內(nèi)未有新病灶出現(xiàn)）、穩(wěn)定（未達(dá)到完全緩解及部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，但至少6周未有新病灶出現(xiàn)）及進(jìn)展（可測(cè)量病灶最大直徑增加超過20%，同時(shí)觀察到新病灶出現(xiàn)）4個(gè)等級(jí)。客觀緩解率為完全緩解率、部分緩解率和穩(wěn)定率之和[3]。

匯總治療中不良反應(yīng)情況，包括皮疹、高血壓、肝腎功能損傷、血小板降低、出血及粒細(xì)胞降低。

匯總兩組無(wú)進(jìn)展生存期[首次化療和有客觀證據(jù)表明疾病進(jìn)展（可測(cè)量病灶最大直徑增加超過20%，同時(shí)觀察到新病灶出現(xiàn)）]及中位生存時(shí)間（MST）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，采用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)，采用（±s）表示計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組隨訪6周時(shí)客觀緩解率對(duì)比

兩組疾病客觀緩解率對(duì)比，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組隨訪6周時(shí)客觀緩解率對(duì)比

2.2 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期及MST對(duì)比

兩組無(wú)進(jìn)展生存期及MST比較，觀察組均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期及MST對(duì)比[個(gè)月，（±s）]

表3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期及MST對(duì)比[個(gè)月，（±s）]

組別 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 MST觀察組（n=50） 4.69±1.87 13.23±2.16對(duì)照組（n=50） 1.78±0.20 11.40±1.77 t值 10.941 4.634 P值 0.000 0.000

3 討論

原發(fā)性肺癌屬于全球范圍內(nèi)高發(fā)病率及高死亡率的惡性腫瘤類型，每年約有150萬(wàn)人次新發(fā)病例?，F(xiàn)階段我國(guó)肺癌的發(fā)生率相對(duì)較高，疾病導(dǎo)致死亡人數(shù)在惡性腫瘤疾病排名第一，每年的新發(fā)病例及死亡病例約為78.7萬(wàn)人次及63.1萬(wàn)人次。肺癌患者中，約有80%為非小細(xì)胞肺癌。由于疾病早期并不具備特異性臨床癥狀，因此確診率較低，大多數(shù)患者存有明顯臨床表現(xiàn)或是體檢中發(fā)現(xiàn)異常，就診時(shí)疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期，存在淋巴結(jié)或是遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移，不具備手術(shù)治療價(jià)值，五年生存率低于15%，對(duì)患者生命安全存在嚴(yán)重威脅[4]。肺癌的主要病理類型為NSCLC，臨床發(fā)病率較高約為80%，且患者預(yù)后不理想，根治手術(shù)治療后五年生存率不足25%，在惡性腫瘤疾病中致死率遠(yuǎn)超其他癌癥[5]。疾病發(fā)病早期，患者可出現(xiàn)胸部脹痛、咳嗽及痰血等癥狀，而發(fā)展到中晚期，會(huì)出現(xiàn)疲乏、體重下降及食欲缺乏等反應(yīng)。對(duì)于晚期患者來說綜合化療方案是有效且可行的治療方法[6]。目前針對(duì)疾病，尚無(wú)化療治療標(biāo)準(zhǔn)方案。臨床中推薦化療方案為鉑類聯(lián)合細(xì)菌毒性藥物進(jìn)行聯(lián)合化療，綜合化療雖然具有一定的治療效果，但是整體效果并不理想[7]。由于細(xì)胞毒性藥物具有靶向性不足等缺點(diǎn)，治療過程中會(huì)對(duì)正常組織和細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)還會(huì)降低患者免疫能力，毒副作用明顯，部分患者耐受并不理想，也會(huì)影響疾病整體治療效果[8]。因此臨床中積極探索更為安全且有效的治療措施，以期提升晚期NSCLC疾病控制效果。

現(xiàn)階段，臨床中對(duì)惡性腫瘤分子靶向治療進(jìn)行深入研究，臨床中應(yīng)用的多種靶向治療藥物獲得了滿意效果，顯著提升了惡性腫瘤疾病治療及控制效果。研究結(jié)果顯示，心血管生成對(duì)于腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展和疾病預(yù)后具有密切關(guān)聯(lián)[9]。多項(xiàng)研究證實(shí)，在肺癌、胃癌、血管內(nèi)肉瘤、胃腸道腫瘤及婦科腫瘤中VEGF多為高表達(dá)狀態(tài)，因此腫瘤治療時(shí)可將其作為治療靶點(diǎn)[10]。貝伐珠單抗是世界范圍內(nèi)首例批準(zhǔn)上市的分子靶向藥物，屬于VEGF抑制類藥物。臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，藥物以VEGF作為靶點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成進(jìn)行有效抑制，同時(shí)可顯著提升血管通透性，對(duì)腫瘤新血管生成發(fā)揮積極的抑制和阻斷效用，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)治療目的[11-12]。貝伐珠單抗屬于血管生成拮抗類藥物，雖然針對(duì)惡性腫瘤血管系統(tǒng)具有良好的靶向作用，但是也會(huì)引發(fā)腫瘤外靶標(biāo)效應(yīng)，累及機(jī)體多器官的血管系統(tǒng)，導(dǎo)致發(fā)生副反應(yīng)。其主要不良反應(yīng)和常規(guī)化療較為相似，如惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常等，一般情況下進(jìn)行對(duì)癥治療可得到有效緩解。其引發(fā)的不良反應(yīng)還包括出血、血栓、高血壓和蛋白尿等。出血也為本藥常見不良反應(yīng)，主要會(huì)引發(fā)皮膚黏膜、牙齦、消化道出血甚至是急性肺咯血，其原因主要是藥物或?qū)ρ軆?nèi)皮生長(zhǎng)抑制活性進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而明顯提升微血管的通透性和脆性。鑒于此，臨床用藥時(shí)，需要密切關(guān)注患兒耐受程度，合理確定用藥劑量，并密切觀察不良反應(yīng)，提升藥物使用安全性。

本次研究結(jié)果顯示，兩組疾病客觀緩解率對(duì)比，觀察組較高（P＜0.05）；兩組無(wú)進(jìn)展生存期及MST比較，觀察組均長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案總體效果優(yōu)于單獨(dú)化療，可提升疾病控制效率，延長(zhǎng)患者存活時(shí)間。治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），充分說明本次用藥較為合理，能夠有效降低相關(guān)不良反應(yīng)，藥物安全性較為理想。

綜上所述，目前臨床中對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的概念重視度不斷提升，不管是手術(shù)或是化療治療，在精準(zhǔn)治療上都取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。臨床針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療模式發(fā)生了顯著變化。鑒于此，本次選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，可有效提升晚期NSCLC患者的近期治療效果，控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)存活時(shí)間，且治療安全性等方面表現(xiàn)優(yōu)異，臨床意義顯著，值得重視及借鑒。