崔潤 郭琤琤 郭穎 呂曉飛 胡婉明 陳忠平 牟永告 楊群英
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤。采用最大安全范圍手術(shù)切除、放療和替莫唑胺化療的標(biāo)準(zhǔn)治療后,絕大多數(shù)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展[1]。貝伐珠單抗(bevacizumab)作為復(fù)發(fā)后的治療藥物,為一種人源化單克隆抗體,靶向血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)來阻斷腫瘤新血管生成。2009年美國食品藥物管理局(FDA)基于兩項(xiàng)Ⅱ期非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果[2]批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)GBM,臨床廣泛用于GBM 患者的挽救性治療。2020 年9 月中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于成人GBM 患者的治療。
貝伐珠單抗是繼替莫唑胺后GBM 治療中最重要的藥物之一。盡管現(xiàn)有的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(AVAglio,RTOG0825,EORTC26101)[3]結(jié)果顯示貝伐珠單抗未能改善新診斷或復(fù)發(fā)GBM 患者的總生存期(overall survival,OS),但對無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)有改善,同時可以改善健康相關(guān)生存質(zhì)量評分和認(rèn)知功能,并且可以減少患者對糖皮質(zhì)激素的需求。因此,在目前復(fù)發(fā)GBM 缺乏有效挽救治療手段的現(xiàn)狀下,貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)GBM 中的應(yīng)用仍得到了國內(nèi)外指南的一致推薦。國外文獻(xiàn)報道了貝伐珠單抗在GBM 中的臨床試驗(yàn)結(jié)果和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[4]。但迄今為止,來自中國患者的數(shù)據(jù)較少。貝伐珠單抗的最佳治療模式和預(yù)后影響因素仍不清楚,復(fù)發(fā)后早期使用還是延遲使用、高劑量使用還是低劑量使用、是否需要聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療等臨床問題尚無明確答案。本研究回顧性分析2011 年12 月至2020年7 月于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療的81 例IDH 野生型成人復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料,評價真實(shí)世界臨床實(shí)踐中貝伐珠單抗的療效和安全性,探討其預(yù)后影響因素和最佳治療模式。
本研究納入2011 年12 月至2020 年7 月于中山大學(xué)腫瘤防治中心接受治療的81 例復(fù)發(fā)GBM 患者,其中男性54 例,女性27 例,年齡18~70 歲。入組標(biāo)準(zhǔn):既往接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺輔助化療后首次或多次(≥2 次)復(fù)發(fā)的GBM 患者;IDH 野生型;年齡≥18 歲;顱腦MRI 增強(qiáng)檢查有可評價病灶;血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常;止血、凝血功能正常,無明顯出血傾向;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18 歲;IDH 突變型;4 周內(nèi)接受過手術(shù)或預(yù)期接受手術(shù)治療;存在愈合不良傷口;既往有腦出血和腦梗塞病史;對貝伐珠單抗過敏;存在嚴(yán)重的如心血管疾病、肝腎疾病或血液病等可能干擾治療的基礎(chǔ)疾病。
治療方法:貝伐珠單抗5~10 mg/kg,每2~3 周1 次。根據(jù)患者既往化療的療效及生存質(zhì)量狀況評分(KPS 評分)采用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合個體化的化療。停藥標(biāo)準(zhǔn):貝伐珠單抗用至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受,聯(lián)合替莫唑胺化療用至最多12 個周期或不良反應(yīng)不可耐受,聯(lián)合其他細(xì)胞毒化療用至最多6 個周期或不良反應(yīng)不可耐受。
療效評價:治療開始后每2 個周期進(jìn)行顱腦MRI 平掃+增強(qiáng)+FLAIR 檢查評價客觀療效。按照神經(jīng)腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RANO)評為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)??陀^有效率(objective response rate,ORR)以CR+PR 所占的比例計(jì)算,疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD 所占的比例。不良反應(yīng)評價按CTC 5.0 版標(biāo)準(zhǔn),分為1~5 級。PFS定義為開始貝伐珠單抗治療至腫瘤進(jìn)展或末次隨訪時間。OS 定義為開始貝伐珠單抗治療至患者死亡或末次隨訪時間。本研究獲得本院科研機(jī)構(gòu)審查委員會或倫理委員會審查批準(zhǔn)。
采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,Kaplan-Meier 法行生存分析,χ2檢驗(yàn)和Fisher 精確概率法行不良事件的比較,Log-rank 檢驗(yàn)行生存時間的比較,Cox 回歸模型行多因素分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究納入的81 例復(fù)發(fā)GBM 患者中,男性54例,女性27 例,年齡18~70 歲,中位年齡49 歲;KPS評分40~90 分,中位KPS 評分60 分;腫瘤Ki-67 指數(shù)3%~90%,中位Ki-67 指數(shù)25%。8 例患者入組前接受過再次手術(shù)但有可評價病灶。男性、年齡<60 歲、腫瘤未播撒、KPS評分≥60 分、MGMT 啟動子非甲基化、多次復(fù)發(fā)(2~4 次)、貝伐珠單抗聯(lián)合化療、貝伐珠單抗低劑量(5 mg/kg)使用患者占多數(shù)(表1)。
表1 81 例復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料
81 例患者共接受425 個周期的貝伐珠單抗治療,中位周期4(1~18)個。21 例患者僅接受貝伐珠單抗單藥治療。60 例接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中,11 例因KPS 評分差不能耐受化療先單藥1~2 個療程,KPS 評分改善后再聯(lián)合化療。聯(lián)合化療方案包括替莫唑胺類(常規(guī)5 天方案、劑量-密集方案、替莫唑胺聯(lián)合順鉑)、伊立替康或亞硝基脲類。
81 例患者中CR 2 例,PR 49 例,SD 14 例,PD 16例,客觀有效率(CR+PR)62.9%,疾病控制率(CR+PR+SD)80.2%。90.1%(73/81)的患者在使用1~2 個周期貝伐珠單抗后KPS 評分和神經(jīng)癥狀均有不同程度改善,激素和甘露醇用量減少(甘露醇從1 天使用2~3 次減少至1 周使用2~3 次或不需要,地塞米松從1 天總量5~20 mg 減少至不需要)。全組患者治療后中位KPS 評分從60 分提高至70 分。
隨訪截至2021 年12 月,81 例患者中79 例腫瘤進(jìn)展(其中74 例死亡)。全組患者的mPFS 為4.4 個月(95%CI:4.0~4.8),mOS 為7.8 個月(95%CI:6.8~8.8),見圖1。
圖1 81 例患者生存曲線
單因素分析顯示,性別、年齡、貝伐珠單抗使用時機(jī)(首次或≥2 次復(fù)發(fā)時使用)、是否聯(lián)合化療、劑量(5 mg/kg,6~9 mg/kg,10 mg/kg)對OS 無影響(均P>0.05);腫瘤未播撒、KPS 評分≥60 分、MGMT 啟動子甲基化、Ki-67<30%的患者mOS 更長(均P<0.05,表2)。將影響患者預(yù)后的因素納入Cox 回歸多因素分析,結(jié)果顯示,KPS 評分、MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)是影響患者mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=0.452,P=0.003;HR=0.576,P=0.008;表3)。
表2 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的單因素分析
表2 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的單因素分析 (續(xù)表2)
表3 影響81 例復(fù)發(fā)GBM 患者mOS 的多因素分析
治療相關(guān)不良事件主要為1~2 級的骨髓抑制、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和牙齦出血,3 級不良事件罕見,無4~5 級不良事件發(fā)生。貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝功能損害發(fā)生率高于貝伐珠單抗單用組(P>0.05,表4)。
表4 不同治療方案組間不良事件比較 例(%)
復(fù)發(fā)GBM 的治療選擇較少,二線化療作用不大。盡管缺乏良好的對照試驗(yàn),貝伐珠單抗仍被廣泛用于治療復(fù)發(fā)GBM。由于入組前瞻性臨床試驗(yàn)的患者并不能完全反映真實(shí)世界中患者的狀況,來自常規(guī)臨床實(shí)踐中真實(shí)世界的數(shù)據(jù)可以為治療提供有價值的參考。本研究對中國人群真實(shí)世界單中心回顧性研究數(shù)據(jù)分析顯示,貝伐珠單抗單用或聯(lián)合化療獲得了62.9%的客觀有效率,mPFS 和mOS 分別為4.4 個月和7.8 個月,與國外文獻(xiàn)報道相當(dāng)[4]。90.1%(73 例)的患者在使用貝伐珠單抗后KPS 評分和神經(jīng)癥狀有不同程度改善,激素和甘露醇用量減少。72.8%患者(59 例)是在腫瘤多次復(fù)發(fā)進(jìn)展后接受貝伐珠單抗治療,在一定程度上延長了晚期患者的生存時間。
本研究入組的74.1%(60 例)患者接受了貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療。貝伐珠單抗是否應(yīng)該與細(xì)胞毒化療藥聯(lián)合使用,至今為止無Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)給出答案,Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)論也不一致[5]。BRAIN 研究是發(fā)表于2009 年的一項(xiàng)開放、多中心、非對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)[2],167 例復(fù)發(fā)GBM 患者隨機(jī)分為單用貝伐珠單抗或聯(lián)合伊立替康組。6 個月的PFS率分別為42.6%和50.3%,客觀緩解率分別為28.2%和37.8%,mOS 分別為9.2 個月和8.7 個月,結(jié)果顯示單用組與聯(lián)合組比較無顯著性差異。BELOB 研究是第1 個探索貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)GBM 中作用的Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),設(shè)立了不用貝伐珠單抗的對照組。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,洛莫司汀和貝伐珠單抗聯(lián)合治療可能比單獨(dú)使用洛莫司汀或貝伐珠單抗更有效,3 組患者在9 個月后的總OS 率分別為63%、43%和38%,聯(lián)合治療未對患者的健康相關(guān)生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。然而,在EORTC26101 臨床Ⅲ期試驗(yàn)中并未證實(shí)貝伐珠單抗和洛莫司汀聯(lián)合治療有獲益,但該試驗(yàn)證實(shí)了MGMT 啟動子甲基化的預(yù)后作用[6]。本組患者大多數(shù)聯(lián)合了替莫唑胺和伊立替康等細(xì)胞毒藥物化療,獲得了8.0 個月的mOS。貝伐珠單抗單用組患者的mOS為6.3 個月,低于聯(lián)合化療組患者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.618)。提示貝伐珠單抗無論是單用還是聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物使用可能均為合理的選擇。本研究認(rèn)為,對于KPS 評分差不能耐受細(xì)胞毒化療藥物的患者,可以先單用貝伐珠單抗治療1~2 個周期,KPS 評分改善后再聯(lián)合化療。目前NCCN 指南推薦貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合多種細(xì)胞毒藥物化療均可用于治療復(fù)發(fā)GBM。
貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM 的最佳時機(jī)目前尚不清楚。本研究中72.8%(59 例)患者是在≥2 次復(fù)發(fā)時使用貝伐珠單抗,mOS 為7.1 個月,而首次復(fù)發(fā)患者的mOS 為10.1 個月,比多次復(fù)發(fā)患者長,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.503)。在臨床試驗(yàn)中,貝伐珠單抗多在首次復(fù)發(fā)時使用。而在日常臨床實(shí)踐中,多數(shù)醫(yī)療中心常在第2 次或第3 次復(fù)發(fā)時使用貝伐珠單抗作為最后一線治療。Gonnelli 等[7]報道了早期(首次復(fù)發(fā)后)和延遲(≥2 次復(fù)發(fā)后)使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM 的單中心經(jīng)驗(yàn)。129 例患者的mPFS 在早期組和延遲組分別是3.45 個月和2.92 個月(P=0.504),mOS 分別是6.18 個月和6.47 個月(P=0.318)。Piccioni 等[8]的研究中,468 例復(fù)發(fā)GBM 患者接受貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療,首次、2 次或≥3 次復(fù)發(fā)患者的PFS 相似(中位數(shù)4.1 個月),3 組的OS 無顯著性差異(中位數(shù)9.8 個月)。結(jié)論是推遲使用貝伐珠單抗與療效下降無關(guān),延遲使用貝伐珠單抗治療對大多數(shù)患者更可取。Franceschi 等[9]回顧性分析168 例接受三線治療的復(fù)發(fā)GBM 患者的臨床資料,三線治療分為貝伐珠單抗組或化療(亞硝脲類、替莫唑胺或卡鉑+依托泊苷)組。與三線化療比較,三線貝伐珠單抗治療顯著提高了mPFS(4.7 個月vs.2.6 個月,P=0.02)和mOS(8.0 個月vs.6.0 個月,P=0.014)。3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為13.7%。多變量分析顯示,三線治療的生存率取決于MGMT 甲基化狀態(tài)(P=0.006)和是否接受貝伐珠單抗治療(P=0.011)。該研究結(jié)論認(rèn)為在經(jīng)過選擇的復(fù)發(fā)GBM 患者中三線使用貝伐珠單抗治療是可行的,且耐受性良好。Schaub 等[10]研究同樣也發(fā)現(xiàn),在MGMT 啟動子非甲基化的復(fù)發(fā)GBM 患者中,貝伐珠單抗作為三線治療時,mPFS 和二線治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(117 dvs.107 d)。貝伐珠單抗治療失敗后腫瘤的浸潤性增強(qiáng),更容易發(fā)生顱內(nèi)遠(yuǎn)處播撒轉(zhuǎn)移。由于貝伐珠單抗進(jìn)展后的挽救治療十分困難,本研究認(rèn)為,在一線替莫唑胺化療失敗后先嘗試其他挽救化療方案,后線用貝伐珠單抗。
近期發(fā)表的薈萃分析[11-12]納入了15 項(xiàng)研究共548 例接受過貝伐珠單抗挽救治療的復(fù)發(fā)GBM 患者,發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗10~15 mg/kg 劑量組患者的6 個月PFS 率(P=0.223)、OS 率(P=0.145)、CR(P=0.997)、PR(P=0.639)和SD(P=0.428)比例均未超過5 mg/kg劑量組。有研究甚至設(shè)立了更低劑量組(1~5 mg/kg)和對照組(10 mg/kg)比較,在53 例復(fù)發(fā)GBM 患者中,低劑量組和對照組患者的mOS 分別為73 周和62 周(P=0.086),低劑量組患者的OS 甚至有更長的趨勢[13]。Weathers 等[14]研究中,71 例復(fù)發(fā)性GBM 患者隨機(jī)接受高劑量貝伐珠單抗(10 mg/kg)單用或低劑量貝伐珠單抗(5 mg/kg)聯(lián)合洛莫司汀。在首次復(fù)發(fā)的患者中,低劑量貝伐珠單抗聯(lián)合洛莫司汀組的mPFS 為4.96個月,較貝伐珠單抗單用組(3.22 個月,P=0.08)有獲益趨勢。貝伐珠單抗具有21~27 d 的較長的半衰期,允許給藥間隔3~4 周或更長時間。因此結(jié)合上述研究結(jié)論,本研究中貝伐珠單抗的劑量是每次5~10 mg/kg,頻率為每2~3 周使用1 次。僅17.3%(14 例)患者接受了高劑量(10 mg/kg)貝伐珠單抗治療,56.8%(46 例)患者為低劑量(5 mg/kg),其余患者的劑量在5~10 mg/kg 之間。因?yàn)樵谠缒曦惙ブ閱慰箖r格昂貴且醫(yī)保不覆蓋,減少劑量也有醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)上的利益考慮。本研究中3 個劑量組患者的mOS 無顯著性差異,分別是7.1 個月(10 mg/kg 組)、8.2 個月(6~9 mg/kg 組)和7.1 個月(5 mg/kg 組)。
本研究主要的治療相關(guān)不良事件為1~2 級骨髓抑制、肝功能損傷、高血壓、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和牙齦出血。有2 例患者出現(xiàn)腫瘤內(nèi)少量出血,經(jīng)對癥處理后出血吸收,繼續(xù)用貝伐珠單抗可耐受。3 級不良事件發(fā)生率低,無4~5 級不良事件發(fā)生,治療耐受性好。聯(lián)合化療組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝功能損害發(fā)生率高于單用貝伐珠單抗組。不良事件發(fā)生率低可能與本組患者貝伐單抗使用劑量較低有關(guān)。
從臨床角度來看,一些患者似乎更受益于貝伐珠單抗治療,但目前還沒有明確的預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)對貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的回顧性基因表達(dá)譜分析表明[15],IDH 野生型前神經(jīng)元型GBM 患者有可能從一線貝伐珠單抗治療中生存獲益。但在臨床試驗(yàn)之外,影響貝伐珠單抗療效的臨床預(yù)后因素研究報道較少。本研究的單因素分析顯示腫瘤未播撒、KPS 評分≥60 分、MGMT 啟動子甲基化、Ki-67<30% 的患者具有更長的mOS。但多因素分析結(jié)果顯示只有KPS 評分、MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)是影響患者mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素。
綜上所述,貝伐珠單抗治療可以改善IDH 野生型成人復(fù)發(fā)GBM 患者的生存質(zhì)量,治療耐受性好。貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)后的使用時機(jī)、劑量、是否聯(lián)合化療對患者的mOS 無影響。KPS 評分、MGMT 甲基化狀態(tài)是影響mOS 的獨(dú)立預(yù)后因素。