林 麗 王 靚 劉銀鳳 陳彩霞 陳珍文 何朝光

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，福建 福州 350014）

近年來(lái)，各類惡性腫瘤疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，這與環(huán)境、人們作息習(xí)慣以及飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)。有研究報(bào)道，每年全球范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌新增患者超過(guò)50萬(wàn)例，其中超過(guò)50%患者在我國(guó)，其發(fā)病率、致死率在我國(guó)惡性腫瘤疾病群體中居第4位、第3位[1]。原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的病理學(xué)類型是肝細(xì)胞癌，患者比例在85%～90%。肝移植是對(duì)原發(fā)性肝癌患者最有效的根治性治療方法。但考慮到肝源缺乏，且患者需承擔(dān)較高的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，局限性較大，因此目前最有效的方法依然是外科手術(shù)切除[2]。肝細(xì)胞癌患者在發(fā)病早期并無(wú)典型臨床癥狀，在到院就診時(shí)大部分患者已進(jìn)入中晚期階段，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。對(duì)此類進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者采取放療能夠控制腫瘤病情惡化，延長(zhǎng)生存期。對(duì)肝癌患者予以姑息性或者根治性治療后部分患者的療效不佳，故尋求輔助方式來(lái)保障放療在進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者群體的病情控制作用是臨床的重點(diǎn)課題[3-4]。體外局部高熱熱療是通過(guò)高頻振蕩電流機(jī)制，直接作用到腫瘤病灶，并通過(guò)直接或者間接的殺滅作用，激活、提升機(jī)體免疫功能，強(qiáng)化患者對(duì)放化療干預(yù)的敏感性，已被用于治療多種腫瘤疾病中[5]。本研究展開(kāi)目的在于探析進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者采取放療輔以體外局部高熱熱療對(duì)患者病情療效及生存期的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2020年1月在本院接受治療被確診為進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、觀察組，各30例。對(duì)照組男17例，女13例；年齡36～72歲，平均年齡（56.51±7.44）歲；巴塞羅那臨床肝癌分期：B期23例，C期7例。觀察組男19例，女11例；年齡35～74歲，平均年齡（57.33±7.51）歲；巴塞羅那臨床肝癌分期：B期22例，C期8例。兩組患者在性別、年齡、病情等一般資料方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署本研究?jī)?nèi)容知情同意書(shū)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)展開(kāi)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀、相關(guān)檢查數(shù)據(jù)與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2017年版）中診斷內(nèi)容相符合[6]。②預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。③所有患者均不適宜應(yīng)用外科手術(shù)治療。④患者未接受系統(tǒng)治療或者局部治療。⑤臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢測(cè)提示肝臟腫瘤負(fù)荷在70%以上。②合并其他類型的原發(fā)性惡性腫瘤。③門(mén)靜脈系統(tǒng)完全被阻塞。④有明顯的出血或者凝血傾向。⑤合并高血壓病或者檢查有大量頑固性腹水。⑥對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)。⑦明確表示拒絕配合本次研究。

1.3 方法 對(duì)照組患者給予三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療干預(yù)，診治操作標(biāo)準(zhǔn)以《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南》（2012年版）規(guī)范內(nèi)容為準(zhǔn)[7]。使用6 mV X射線進(jìn)行照射，在CT掃描圖像上完成大體腫瘤體積勾畫(huà)，然后以大體腫瘤體積頭腳外放0.5～2.0 cm、四周外放1.0 cm的范圍作為計(jì)劃靶體積，確保95%體積的計(jì)劃靶體積能夠接受99%處方劑量。對(duì)器官劑量進(jìn)行限制，其中正常肝組織所接受的劑量平均不超過(guò)23 Gy，而其他危及器官應(yīng)嚴(yán)格限制不超過(guò)最小耐受劑量范圍。當(dāng)肝腫瘤總劑量達(dá)到了40～60 Gy時(shí)，可對(duì)患者進(jìn)行二次放療定位干預(yù)。在治療期間，對(duì)于放療計(jì)劃的調(diào)整需以腫瘤體積的變化作為依據(jù)。

觀察組患者在上述放療干預(yù)操作基礎(chǔ)上聯(lián)合體外局部高熱熱療，所用儀器產(chǎn)自吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司，頻率設(shè)置為13.56 MHz，最大輸出功率為1200 W。在進(jìn)行治療時(shí)患者保持平臥位，在治療前根據(jù)CT影像學(xué)反饋數(shù)據(jù)，在癌灶位置對(duì)應(yīng)的體表放置圓形電極板，將水袋放在電極和皮膚之間。治療溫度控制在42.5～43.0 ℃，輸出功率設(shè)置在40%～60%，以患者可以耐受為準(zhǔn)。每次治療時(shí)間為1 h，每周3次治療頻率，共需治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 在療程完成后1個(gè)月根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行療效判斷：腫瘤病灶完全消失并保持超過(guò)4周為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑縮小，幅度超過(guò)30%，保持超過(guò)4周為部分緩解（PR）；腫瘤最大直徑縮小但未超過(guò)30%，增大程度在25%以下，保持超過(guò)4周為穩(wěn)定（SD）；腫瘤最大直徑增加，幅度超過(guò)25%為進(jìn)展（PD）[8]。評(píng)估兩組患者接受治療前后的肝功能指標(biāo)，包括血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）檢測(cè)，所用試劑來(lái)自南京建成生物科技有限公司。比較兩組患者接受治療前后的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，包括血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體L3（AFP-L3）、高爾基糖蛋白-73（GP73）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，所用試劑來(lái)自上?？ㄅ锟萍脊?。記錄兩組患者治療期間骨髓抑制、疲乏、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、放射性肝損傷、皮下脂肪硬結(jié)等不良反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)患者在治療后進(jìn)行為期1年隨訪，記錄末次隨訪患者生存例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者病情有效緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n（%）]

2.2 肝功能指標(biāo) 治療前，兩組患者的ALT、AST、TBIL指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后的各項(xiàng)肝功能指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比（）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對(duì)比（）

2.3 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo) 治療前，兩組患者AFP、AFP-13、GP-13、VEGF指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對(duì)比（）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對(duì)比（）

2.4 不良反應(yīng) 治療后，觀察組患者不良反應(yīng)中放射性肝損傷比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.5 生存影響 末次隨訪時(shí)，觀察組患者的生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者1年后整體生存率、生存時(shí)間情況比較

3 討 論

對(duì)于進(jìn)展期肝細(xì)胞癌，以手術(shù)方式治療的效果往往達(dá)不到預(yù)期，通過(guò)放療方法干預(yù)以控制腫瘤病情惡化是延長(zhǎng)患者生存期的有效方法[9]。本研究所用3D-CRT/IMRT放療方案是臨床相對(duì)常用的一種，其優(yōu)勢(shì)在于有較高的治療精準(zhǔn)程度，針對(duì)腫瘤靶區(qū)能夠有足夠的處方劑量，在控制病情惡化的同時(shí)還能夠控制放療可能引發(fā)的相關(guān)不良反應(yīng)，盡量降低放療操作時(shí)對(duì)正常組織所造成的傷害[10-11]。該治療方案針對(duì)于進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者雖然有一定的治療效果，但整體而言還難以滿足臨床對(duì)病情控制和生存期延長(zhǎng)的需求。

高頻熱療是將熱源作為介體，讓熱直接傳導(dǎo)到機(jī)體中，通過(guò)溫度升高的方法來(lái)達(dá)到殺滅腫瘤病灶的一種治療方式，在臨床應(yīng)用過(guò)程中確認(rèn)該方法本身并沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者對(duì)其具備良好的耐受性[12]。相關(guān)研究對(duì)腫瘤患者應(yīng)用熱療方式治療，確認(rèn)了該方式能夠通過(guò)活性氧來(lái)誘導(dǎo)自噬細(xì)胞直接死亡，從而提升癌細(xì)胞對(duì)于放療方法的敏感程度[13-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者病情有效緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明二者聯(lián)合治療的效果要優(yōu)于單純放療干預(yù)。

在腫瘤標(biāo)志物方面，接受放療聯(lián)合體外局部高熱熱療治療的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者指標(biāo)改善程度相對(duì)更大，其中AFP-13指標(biāo)明顯下降。GP-73屬于膽管上皮細(xì)胞分泌的跨膜蛋白。在正常人群肝細(xì)胞中幾乎不可能發(fā)現(xiàn)GP-73指標(biāo)。而本研究數(shù)據(jù)提示進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者的GP-73指標(biāo)明顯上升，是當(dāng)前相對(duì)新型的原發(fā)性肝癌血清腫瘤標(biāo)志物。相關(guān)研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者機(jī)體血清GP-73指標(biāo)明顯上升，提示肝臟儲(chǔ)備功能下降、肝細(xì)胞受損、肝纖維化程度惡化[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在完成療程后，血清GP-73指標(biāo)有所下降，且明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，相對(duì)于單純放療方法，配合體外局部高熱熱療對(duì)于肝臟可能造成的損傷更小，而二者發(fā)揮良好的協(xié)同作用則對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生了更強(qiáng)的殺滅作用。VEGF是典型血管生成因子，也是當(dāng)前臨床上已知的最強(qiáng)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂刺激因子。VEGF能夠和血管內(nèi)皮表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2進(jìn)行結(jié)合，使得對(duì)應(yīng)的下游信號(hào)得到激活，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移以及形成管狀，利于促進(jìn)新生血管的生成[17]。在腫瘤疾病的出現(xiàn)、發(fā)展還有腫瘤細(xì)胞遷移過(guò)程中VEGF都承擔(dān)著重要的作用。原發(fā)性肝癌患者期腫瘤惡性程度越高，則VEGF指標(biāo)表達(dá)程度對(duì)應(yīng)越高。近年來(lái)有學(xué)者提出，將VEGF指標(biāo)作為肝細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。本研究在治療后兩組患者的血清VEGF指標(biāo)均呈現(xiàn)明顯下降，而觀察組患者指標(biāo)下降程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可知二者聯(lián)合治療后患者機(jī)體內(nèi)大量肝腫瘤組織、周?chē)谓M織壞死，從而使得該指標(biāo)下降。從療效、肝功能指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物的改善程度可知，放療聯(lián)合體外局部高熱熱療有良好的殺傷效果，局部高熱熱療不但能夠提升患者機(jī)體對(duì)于放療的敏感程度，還可繼續(xù)殺滅放療后機(jī)體殘留的腫瘤細(xì)胞。此外，熱療能夠有利于微循環(huán)擴(kuò)張，改善局部的缺氧情況，降低VEGF所產(chǎn)生的各種刺激作用，強(qiáng)化機(jī)體自身的抗腫瘤免疫能力，讓肝癌細(xì)胞進(jìn)入持續(xù)性壞死狀態(tài)[19-20]。這種變化機(jī)制直觀表現(xiàn)出來(lái)在患者放射性肝損傷例數(shù)明顯更低以及患者1年間生存率有所提升，相對(duì)于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明放療聯(lián)合局部體外高熱熱療能夠輔助進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者抑制腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，對(duì)進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者在放療干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合體外局部高熱熱療對(duì)于提升病情控制效果，改善肝功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)有積極的價(jià)值，能有效延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)降低放療對(duì)肝功能損傷從而產(chǎn)生的不適反應(yīng)，兼顧生存期限與生存質(zhì)量。