袁林 郭士琨 劉永生

商丘市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河南省商丘市 476100

急性髓系白血病(AML)是由髓系原始細(xì)胞克隆性增生所導(dǎo)致的髓系腫瘤，患者大多出現(xiàn)骨髓造血功能受抑和白血病細(xì)胞增殖浸潤表現(xiàn)[1]。臨床上對(duì)AML患者主要以誘導(dǎo)緩解化學(xué)藥物治療為主，其中HAG、CAG和IAG均為常用的預(yù)激方案，但采用單一預(yù)激方案治療的臨床效果并不理想，且長期用藥可增加患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。阿扎胞苷可促進(jìn)異常分裂細(xì)胞快速凋亡，是臨床治療骨髓增生異常綜合征患者的常用藥物。為探討半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療AML患者的臨床療效以及對(duì)生存期、非血液不良反應(yīng)事件等的影響，本研究選取150例患者進(jìn)行了治療觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月我院收治的AML患者150例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者及家屬簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他血液系統(tǒng)疾??；合并免疫系統(tǒng)疾??；合并重要臟器功能障礙；合并其他惡性腫瘤；精神或意識(shí)障礙；對(duì)本研究治療藥物不耐受，無法完成治療。采用隨機(jī)數(shù)字法將納入研究的患者分為觀察組和對(duì)照組，每組75例。對(duì)照組患者男43例、女32例；年齡21～72歲，平均(45.26±5.26)歲；法、美、英分型(FAB分型)[5]M1 11例、M2 40例、M4 17例、M5 5例、M6 2例；平均美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分(2.07±0.34)分。觀察組患者男39例、女36例；年齡23～70歲，平均(46.34±4.98)歲；FAB分型M1 9例、M2 42例、M4 16例、M5 7例、M6 1例；平均ECOG評(píng)分(2.17±0.28)分。兩組患者的性別、年齡、FAB分型等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG/CAG/IAG方案治療。HAG方案：高三尖杉酯堿(HHT，杭州民生藥業(yè)有限公司)靜滴，1 mg/m2，1次/d，d1～d14使用；阿糖胞苷(AraC，輝瑞制藥有限公司)皮下注射，10 mg/m2，1次/12 h，d1～d14使用；粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF，成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d1～d14使用。CAG方案：阿柔比星(Acla，深圳萬樂藥業(yè)有限公司)靜滴，20 mg/m2，1次/d， d1、d3、d5、d7、d9使用；AraC、GCSF同HAG方案。IAG方案：去甲氧柔紅霉素(IDA，南京正大天晴制藥有限公司)靜滴，10 mg/次，1次/d，d1、d4、d8、d11使用；AraC、GCSF同HAG方案。

1.2.2 觀察組 給予阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG/CAG/IAG方案治療。阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司)皮下注射，75 mg/m2，1次/d，d1～d7使用。半量HAG方案：HHT靜滴，1 mg/m2，1次/d，d4～d10使用；AraC皮下注射，10 mg/m2，1次/12h，d4～d10使用；GCSF皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d4～d10使用。半量CAG方案：Acla靜滴，10 mg/m2，1次/d， d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。半量IAG方案：IDA靜滴，5 mg/m2，1次/d，d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。

1.2.3 療程 治療2周為1個(gè)療程，每個(gè)療程后停藥2周再進(jìn)行下一個(gè)療程，兩組患者均治療2個(gè)療程。治療期間，需嚴(yán)密監(jiān)測患者的血細(xì)胞及體征變化情況，同時(shí)給予保肝護(hù)胃等常規(guī)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療2個(gè)療程后，參考文獻(xiàn)[6]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解(CR)：患者癥狀體征完全消失，血象、骨髓象基本恢復(fù)正常；部分緩解(PR)：患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，血象、骨髓象有所好轉(zhuǎn)，但并未完全恢復(fù)正常；未緩解(NR)：患者癥狀體征及造血功能均無明顯好轉(zhuǎn)，甚至惡化加重。治療總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 外周血細(xì)胞及免疫功能 分別于治療前、治療2個(gè)療程后，采兩組患者空腹靜脈血6 mL，采用血常規(guī)測定儀進(jìn)行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、檢測血紅蛋白(Hb)水平、進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)(PLT)，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.3 非血液不良事件 比較兩組患者治療期間感染、惡心嘔吐、肝腎功能損害等非血液不良事件的發(fā)生情況。

1.3.4 存活情況 治療結(jié)束后，采用門診、電話等形式隨訪患者1年，比較兩組患者的1年存活率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的近期療效比較 治療2個(gè)療程，觀察組患者的治療總有效率(92.0%)顯著高于對(duì)照組(80.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的外周血細(xì)胞及血紅蛋白水平比較 治療前，兩組患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb以及PLT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)療程后，兩組患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb以及PLT水平均顯著升高，觀察組患者的水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的外周血細(xì)胞及血紅蛋白水平比較 (n，x±s)

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2個(gè)療程后，兩組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，但觀察組患者的水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 (n，x±s)

2.4 兩組患者的非血液不良事件發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組患者發(fā)生感染1例、惡心嘔吐3例、肝腎功能損害1例；對(duì)照組患者發(fā)生感染4例、惡心嘔吐6例、肝腎功能損害3例。觀察組患者的非血液不良事件發(fā)生率(6.67%)顯著低于對(duì)照組(17.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.040，P=0.044)。

2.5 兩組患者的1年存活率比較 治療結(jié)束后1年內(nèi)，觀察組患者存活69例，對(duì)照組患者存活64例。觀察組患者的1年存活率(92.0%)高于對(duì)照組(85.3%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.659，P=0.198)。

3 討 論

急性髓系白血病(AML)屬造血系統(tǒng)髓系原始細(xì)胞克隆性惡性增殖性疾病，患者發(fā)病大多與其環(huán)境因素、遺傳背景等有關(guān)[7]。HAG、CAG和IAG方案是臨床治療AML患者的常用預(yù)激方案，主要通過誘導(dǎo)AML相關(guān)細(xì)胞增殖分化，從而加強(qiáng)化療藥在細(xì)胞周期中對(duì)AML細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)促進(jìn)粒細(xì)胞成熟，縮短骨髓抑制時(shí)間[8-9]。但大劑量HAG/CAG/IAG方案可能會(huì)損傷AML患者免疫功能，增加患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而采用小劑量HAG/CAG/IAG方案治療AML患者又難以取得預(yù)期療效[10]。阿扎胞苷屬胞嘧啶核苷類藥物，是骨髓增生異常綜合征以及急性非淋巴細(xì)胞性白血病患者的常用治療藥物，其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌等惡性腫瘤患者也有一定療效[11]。

在本研究中，對(duì)照組患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG/CAG/IAG方案治療，觀察組患者采用半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療。結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后，觀察組患者的治療有效率顯著高于對(duì)照組，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb水平、PLT水平均顯著高于對(duì)照組，提示半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療AML患者的臨床療效更為顯著，可更有效地改善患者的造血功能。趙洪國等[12]報(bào)道，阿扎胞苷可直接影響機(jī)體細(xì)胞DNA合成，對(duì)處于分裂周期的AML細(xì)胞具有殺傷作用，提升較高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床療效。羅秋蓮等[13]報(bào)道，阿扎胞苷還可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)低甲基化DNA形成，調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞分化和增殖的關(guān)鍵基因，改善老年AML患者的造血功能。治療2個(gè)療程后，觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著高于對(duì)照組，觀察組患者的非血液不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，提示半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療對(duì)AML患者免疫功能的損傷較小，同時(shí)還能降低患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。半量HAG/CAG/IAG方案中的各化療藥物劑量及用藥時(shí)間均有減小，可在一定程度上降低化療藥物對(duì)正常器官和系統(tǒng)的損傷。療程結(jié)束后隨訪患者1年發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的1年存活率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，因此半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療對(duì)AML患者長期生存的影響還有待進(jìn)一步深入研究。