周錫文 唐良秋

汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院，韶關(guān)市 512000

【提要】 冠脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)生發(fā)展是冠心病患者心臟自身的代償機(jī)制，良好冠脈側(cè)支循環(huán)(Coronary collateral circulation，CCC)的存在與患者較好的臨床結(jié)局相關(guān)。本文就CCC的形成、與其相關(guān)的生物因子以及影響其發(fā)生發(fā)展的因素等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨為臨床防治冠心病提供參考。

當(dāng)今社會(huì)，越來(lái)越多的人處于心血管疾病危險(xiǎn)因素之下，如吸煙、糖尿病和高血壓等均與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病是全球人群頭號(hào)死因，2016年因心血管疾病死亡的人數(shù)超過(guò)1 760萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將增長(zhǎng)到2 360萬(wàn)以上[1]。在心血管疾病中，以冠心病較為常見，重建血運(yùn)是臨床治療冠心病的一種常用方法，但大約五分之一的冠心病患者不能通過(guò)PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)進(jìn)行血運(yùn)重建[2]。冠脈側(cè)支循環(huán)(Coronary collateral circulation, CCC)是一個(gè)能夠預(yù)防或減少冠心病患者心肌缺血的動(dòng)脈-動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)，側(cè)支循環(huán)可以維持患者心臟的血液供應(yīng)，縮小心肌梗死面積，保護(hù)心功能，避免室壁瘤的形成，并改善急性冠脈綜合征(ACS)患者的預(yù)后，良好的CCC能顯著減少患者不良事件的發(fā)生。

1 CCC的形成及其臨床影響因素

冠脈側(cè)支血管是在冠狀動(dòng)脈及其分支之間存在的側(cè)支或吻合支，它是一種潛在的管道，平時(shí)在冠狀動(dòng)脈供血良好的生理情況下，這些側(cè)支或吻合支并不參與冠狀動(dòng)脈的循環(huán)，只有當(dāng)主干發(fā)生狹窄或阻塞，而側(cè)支血管兩端出現(xiàn)壓力差或出現(xiàn)某些足夠強(qiáng)的刺激時(shí)才開放，血液通過(guò)這些側(cè)支繞過(guò)阻塞部位將血液輸送到遠(yuǎn)側(cè)的區(qū)域。這些吻合支逐漸變粗，血流量逐漸增大，便可取代阻塞的冠狀動(dòng)脈以維持對(duì)心臟的供血。

側(cè)支血管的生長(zhǎng)通常被認(rèn)為是由缺血引起的，許多疾病和因素影響CCC的形成。張洪等[3]對(duì)268例患者的冠脈病變特點(diǎn)、冠心病危險(xiǎn)因素與側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)：吸煙可抑制側(cè)支循環(huán)的形成；冠脈狹窄程度及病變支數(shù)與側(cè)支循環(huán)形成有密切關(guān)系，冠脈重度狹窄、病變支數(shù)多易形成側(cè)支循環(huán)。陳亞磊等[4]通過(guò)回顧性分析167例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠脈慢性完全閉塞(CTO)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：側(cè)支循環(huán)良好組患者既往罹患糖尿病的比例明顯低于側(cè)支循環(huán)不良組患者；側(cè)支循環(huán)良好組患者既往罹患心肌梗死的比例明顯高于側(cè)支循環(huán)不良組。馮濤等[5]通過(guò)研究也得出與陳亞磊等相同的結(jié)論。郭文超等[6]通過(guò)對(duì)急性心肌梗死(AMI)行PCI治療的患者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，在AMI早期，較高心率及平均動(dòng)脈壓有助于冠脈側(cè)支形成。由此可見，CCC與患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度及病變支數(shù)、高血壓病史、既往發(fā)生心肌梗死、罹患糖尿病等多種臨床因素有關(guān)。

2 CCC相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物

2.1 apelin apelin是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體，最先從牛胃的分泌物中分離出來(lái)，是動(dòng)物體內(nèi)普遍存在的一種多肽，可通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式參與體內(nèi)血管生成、細(xì)胞增殖、動(dòng)脈擴(kuò)張與收縮等過(guò)程，并在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。apelin以77個(gè)氨基酸前蛋白的形式分泌，被裂解形成幾個(gè)活性肽，按長(zhǎng)度命名為apelin-12，apelin-13，apelin-17和apelin-36[7]。這些片段中的每一個(gè)都有一個(gè)保守的C-末端區(qū)域，這對(duì)于APJ受體的結(jié)合和功能活性是必不可少的。apelin-12不僅可通過(guò)一氧化氮機(jī)制降壓，還可促進(jìn)縮膽囊素分泌，apelin-13與apelin-17可誘導(dǎo)較強(qiáng)的血管反應(yīng)，apelin-13的活性更強(qiáng)[8]。apelin系統(tǒng)廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)等。VSMC是血管壁的組成部分，參與許多正常的生理過(guò)程。研究表明，apelin系統(tǒng)可通過(guò)ERK1/2-cyclin D1信號(hào)通路促進(jìn)VSMC增殖，在介導(dǎo)VSMC功能中起關(guān)鍵作用，包括誘導(dǎo)VSMC增殖和遷移、增強(qiáng)收縮和舒張、抑制鈣化等[9]。由此得知，apelin是一種重要的血管生成因子，在新生血管形成中發(fā)揮著重要作用。血管生成在冠脈側(cè)支血管的形成中起著重要作用，因此apelin可能在CCC中也發(fā)揮著重要作用。Akboga等[10]報(bào)道，狹窄程度≥90%的穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿apelin水平越高，其CCC發(fā)育越好。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為不適合進(jìn)行經(jīng)皮或者外科血管重建術(shù)的患者的潛在治療提供了新的思路，即可通過(guò)提高患者血清apelin水平以增加CCC從而達(dá)到抗缺血治療的目的。

2.2 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG-1) NRG是表皮生長(zhǎng)因子大家族中一類相關(guān)蛋白質(zhì)群的總稱，又稱為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(GGF)，NRG家族包含NRG-1、NRG-2、NRG-3、NRG-4四個(gè)成員。其中，NRG-1對(duì)心血管系統(tǒng)的發(fā)育和成人心臟功能的維持意義重大。在心臟，NRG-1可由心內(nèi)膜和心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。研究[11]發(fā)現(xiàn)，注射NRG-1的糖尿病大鼠會(huì)表現(xiàn)出毛細(xì)血管密度增加。Hedhli等[12]報(bào)道稱，內(nèi)皮特異性NRG-1缺失會(huì)導(dǎo)致缺血誘導(dǎo)的血管生長(zhǎng)顯著減少，外源性NRG-1的加入可以加速股動(dòng)脈結(jié)扎后的血流恢復(fù)。因此，NRG-1可能與血管生成因子有關(guān)，是血管正性調(diào)節(jié)因子。NRG-1促進(jìn)血管生成的可能機(jī)制是參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)/血管生成素-1(Ang-1)血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或歸因于VEGF和Ang-1的表達(dá)上調(diào)。Papageorgiou等[13]通過(guò)研究穩(wěn)定型冠心病患者循環(huán)中NRG-1水平與冠脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，CCC良好組患者的血漿NRG-1水平明顯高于CCC差組患者(P<0.05)；CCC良好組患者的血漿VEGF、Ang-1水平明顯高于CCC差組患者；并且患者血漿NRG-1水平與其VEGF、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平呈正相關(guān)。據(jù)此我們可以推測(cè)，VEGF/Ang-1-NRG-1信號(hào)通路之間可能存在正反饋關(guān)系，NRG-1是CCC良好發(fā)展的可靠預(yù)測(cè)因子。

2.3 miR-155 MicroRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的約有22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，在細(xì)胞內(nèi)具有重要的調(diào)節(jié)作用，參與體內(nèi)多種病理生理過(guò)程如早期發(fā)育、細(xì)胞增殖凋亡、死亡等過(guò)程的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155、miR-21、miR-146和miR-126等MicroRNA均參與心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)血管生成。因此，人們推測(cè)循環(huán)中的miRNAs可以提供CTO患者側(cè)支動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)的信息[13]。文獻(xiàn)[14]報(bào)道，CCC的形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活有關(guān)，激活的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)脫落，包括VCAM-1；VCAM-1反過(guò)來(lái)促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞與血管壁的結(jié)合，從而進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮激活。miR-155可抑制CCC形成可能與VCAM-1有關(guān)，Wang等[14]分別用ELISA法和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)了44例CCCS差的冠心病患者、34例CCCS良好的冠心病患者和34例健康人的血漿VCAM-1和miR-155水平發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血漿VCAM-1水平明顯低于健康對(duì)照者，CCC差患者的VCAM-1水平最低，CCC差患者的血漿miR-155水平顯著高于CCC良好組患者和健康對(duì)照者，患者循環(huán)miR-155水平與其Rentrop分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果提示，miR-155可抑制血管生成，并且這種作用可通過(guò)抑制VCAM-1表現(xiàn)出來(lái)。因此，血漿miR-155 可能是冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者側(cè)支循環(huán)形成的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.4 omentin-1 omentin-1是一種新型脂肪分子，又被稱為腸乳鐵蛋白、內(nèi)皮凝集素HL-1或呋喃半乳糖結(jié)合凝集素，是一種由313個(gè)氨基酸組成的親水性蛋白質(zhì)，在人體脂肪組織大量表達(dá)。omentin-1在調(diào)節(jié)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)能量代謝、調(diào)節(jié)體脂分布、保護(hù)心血管、抗炎、抗氧化應(yīng)激等方面具有非常重要的意義，與心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。健康人的血漿omentin-1水平約為(370±20) ng/mL，但動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心臟病等心血管疾病患者血漿中的omentin-1水平顯著降低。omentin-1保護(hù)心血管的可能機(jī)制是：(1)omentin-1的表達(dá)可提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，而HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)；(2)omentin-1可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子導(dǎo)致的環(huán)氧化酶2的生成，從而抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生；(3)omentin-1可結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁上的呋喃半乳糖，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，使外來(lái)微生物存活率降低，機(jī)體感染率降低，在一定程度上降低心血管疾病的發(fā)生率；(4)omentin-1還能引發(fā)內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張，促進(jìn)內(nèi)源性NO的生成,而NO有助于保護(hù)血管。Wang等[14]報(bào)道，omentin-1具有缺血誘導(dǎo)血管重建作用，可通過(guò)Akt依賴的機(jī)制在多種細(xì)胞中發(fā)揮促增殖、促存活和促血管生成功能。Yin等[15]報(bào)道，良好的CCC個(gè)體的血漿omentin-1水平顯著高于CCC差的個(gè)體。由此可以推測(cè)，omentin-1是CCC發(fā)展良好的預(yù)測(cè)因子，但其潛在的功能和機(jī)制尚有待深入研究加以確定。

2.5 IGF-1 IGF-1中文名叫胰島素樣生長(zhǎng)因子-1，是一種結(jié)構(gòu)類似于胰島素原的多肽蛋白質(zhì)，也被稱作“促生長(zhǎng)因子”。IGF-1主要在人體肝臟中合成，對(duì)細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)具有重要意義，具有降血糖、降血脂，促進(jìn)骨的合成代謝，保護(hù)心血管等功能。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平與機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，IGF-1可減輕血管系統(tǒng)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO的產(chǎn)生在血管舒張反應(yīng)中發(fā)揮主要作用[16]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，IGF-1具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能，其中低循環(huán)IGF-1水平與心血管疾病患者的死亡率[17]有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞在CCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞后，側(cè)支通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的有絲分裂而活躍生長(zhǎng)；IGF-1對(duì)VSMCs是一種強(qiáng)有力的有絲分裂原和抗凋亡因子，通過(guò)中和能抑制VSMC增殖的抗IGF-1抗體發(fā)揮關(guān)鍵作用 。Schutte等[17]報(bào)道，在穩(wěn)定性冠心病患者中，CCC分級(jí)好的患者其血清IGF-1水平明顯高于CCC分級(jí)差的患者(P<0.05)，IGF-1水平與CCC分級(jí)顯著相關(guān),提示IGF-1的血漿水平可能會(huì)影響CCC的發(fā)生發(fā)展，在穩(wěn)定性冠心病患者CCC分級(jí)中具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.6 缺血修飾白蛋白(IMA) IMA被認(rèn)為是一種新的評(píng)估心肌缺血的生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)心肌缺血具有早期診斷價(jià)值，能在心肌缺血早期可逆階段被檢出。IMA的形成在于，在缺血/再灌注發(fā)生時(shí)，血清白蛋白的氨基酸序列被氧自由基等破壞，導(dǎo)致其與游離金屬離子結(jié)合能力下降而形成。IMA與缺血時(shí)氧自由基的形成量密切相關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)程度越高，IMA水平越高。Gok等[18]報(bào)道，氧化應(yīng)激增強(qiáng)時(shí)，CCC更容易形成，因此推測(cè)IMA與CCC可能存在某些關(guān)系。Chen等[19]對(duì)慢性閉塞性冠心病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IMA與CCC形成呈正相關(guān)，根據(jù)其預(yù)測(cè)CCC形成的靈敏度為71.2%，特異度為71.0%。

2.7 其他 關(guān)于冠心病患者CCC影響因素和與其相關(guān)的生物因子的研究還有許多，比如高紅細(xì)胞分布寬度和高肌酸激酶同工酶是CCC受損的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[20]、血清鞘氨醇-1的高低可預(yù)測(cè)有無(wú)CCC的存在[21]、良好的CCC組內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子水平顯著低于不良CCC組、較高水平的血漿誘捕受體3可能與良好 CCC 形成相關(guān)[22]、運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)CCC的建立等。

3 小 結(jié)

綜上所述，側(cè)支循環(huán)的建立、形成是復(fù)雜的，其中涉及的分子機(jī)制更是多種多樣，而良好的側(cè)支循環(huán)對(duì)冠心病患者心功能及預(yù)后的改善發(fā)揮著重要的作用，并且能為冠脈慢性完全閉塞患者提供新的介入通道從而提高閉塞管腔開通率。對(duì)側(cè)支循環(huán)的形成規(guī)律及影響的相關(guān)因素進(jìn)行深入的研究，可為促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)的建立提供更多更有效的方法。