陳 娟，楊瀟逸，嚴(yán) 舒，盧 巖，歐陽(yáng)昭連

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎，COVID-19）疫情仍在全球蔓延，截至2022年5月11日，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例超5.18億，死亡人數(shù)超625萬(wàn)，累計(jì)確診病例超百萬(wàn)例的國(guó)家超過(guò)40個(gè)。僅2021年12月首周，全球合計(jì)新增確診病例就已超450萬(wàn)例［1］。德?tīng)査蛫W密克戎等新型冠狀病毒（簡(jiǎn)稱新冠病毒，SARS-CoV-2）變異毒株的出現(xiàn)，進(jìn)一步增加了全球疫情發(fā)展的不確定性。應(yīng)對(duì)新冠肺炎全球大流行的干預(yù)措施主要包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)［2］。疫情發(fā)生初期，各國(guó)廣泛采取檢測(cè)、追蹤、隔離、防護(hù)等非藥物干預(yù)措施控制新冠病毒的傳播，壓平感染曲線，避免醫(yī)療資源耗竭［2-4］。新冠病毒疫苗研發(fā)成功后，各國(guó)陸續(xù)啟動(dòng)免疫接種以構(gòu)建人群免疫屏障［5-6］。近期，隨著多款治療性藥物臨床試驗(yàn)的陸續(xù)成功，以新冠肺炎治療藥物作為干預(yù)措施變得更加重要［7-8］。本研究中全面分析了全球及我國(guó)新冠肺炎治療藥物的研發(fā)進(jìn)展，旨在為我國(guó)研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)參與新冠肺炎治療藥物開(kāi)發(fā)，以及我國(guó)科技管理部門(mén)和藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)新冠肺炎藥物的管理提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源和檢索策略

在Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索全球及我國(guó)新冠肺炎治療藥物的相關(guān)記錄，檢索限定適應(yīng)證為“Coronavirus disease 19 infection”的記錄，且包含“COVID-19”“COVID19”等多種表述方式。檢索日期為2021年12月10日。采用上述檢索策略可檢索出治療性藥物和疫苗，本研究中僅關(guān)注治療性藥物，重點(diǎn)關(guān)注已上市或進(jìn)入臨床后期的治療藥物。

1.2 數(shù)據(jù)分析

采集篩選出的新冠肺炎治療藥物的藥品名、靶點(diǎn)屬性、藥品分類/作用對(duì)象、給藥途徑、原研機(jī)構(gòu)、參研機(jī)構(gòu)、既往適應(yīng)證、新冠肺炎適應(yīng)證開(kāi)發(fā)階段和開(kāi)發(fā)地點(diǎn)等信息，形成數(shù)據(jù)集。基于全球數(shù)據(jù)分析全球新冠肺炎治療藥物研發(fā)階段分布，識(shí)別主要原研機(jī)構(gòu)，分析在研藥物的主要技術(shù)路線、適應(yīng)證和給藥途徑，給出在主流市場(chǎng)上市的新冠肺炎治療藥物的詳細(xì)信息?；谥袊?guó)數(shù)據(jù)分析我國(guó)新冠肺炎治療藥物的研發(fā)階段分布，給出上市藥物及處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)在研藥物的技術(shù)路線、適應(yīng)證和開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)等信息。對(duì)于部分重點(diǎn)關(guān)注藥物，通過(guò)檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取其療效數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 全球研發(fā)概況

藥物研發(fā)階段：共檢索得到871個(gè)新冠肺炎治療藥物，其中24個(gè)已在至少1個(gè)國(guó)家/地區(qū)上市使用（包括通過(guò)正式批準(zhǔn)、緊急使用授權(quán)、特例審批、應(yīng)急審批、納入臨床指南推薦等多種途徑上市使用），另有114個(gè)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。24個(gè)已上市使用的藥物中，13個(gè)在美國(guó)、歐盟、日本、英國(guó)或中國(guó)上市使用（見(jiàn)表1），另外11個(gè)在其他地區(qū)上市使用（印度4個(gè)，Virafin、ZyCoV-D、2-脫氧-D-葡萄糖、伊利組單抗；巴拉圭1個(gè)，普克魯胺；波蘭1個(gè)，地塞米松磷酸鈉；以色列、巴林和新西蘭1個(gè)，一氧化氮鼻噴劑；阿根廷1個(gè)，INM-005；俄羅斯1個(gè)，樂(lè)維利單抗；瑞典1個(gè)，地塞米松口溶膜劑；格魯吉亞1個(gè)，阿肽地爾）。114個(gè)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物中，試驗(yàn)地點(diǎn)在美國(guó)、歐洲和日本的分別有62個(gè)、17個(gè)和8個(gè)。同時(shí)在美國(guó)和歐洲開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物有12個(gè)，詳見(jiàn)表2。

表1 已在美國(guó)、歐盟、日本、英國(guó)、中國(guó)上市的新冠肺炎治療藥物Tab.1 Anti-COVID-19 drugs launched in the United States，the European Union，Japan，the United Kingdom and China

表2 同時(shí)在美國(guó)和歐洲開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新冠肺炎治療藥物Tab.2 Anti-COVID-19 drugs in phaseⅢclinical trials in the United States and Europe at the same time

原研機(jī)構(gòu)分布：全球共29家機(jī)構(gòu)的原研新冠肺炎治療藥物數(shù)多于3個(gè)（不限研發(fā)階段），其中美國(guó)Sorrento Therapeutics公司、輝瑞制藥有限公司、NeuroActiva公司及英國(guó)阿斯利康公司原研數(shù)多于5個(gè)。29家原研機(jī)構(gòu)大多分布在美國(guó)，中國(guó)有2家；22家機(jī)構(gòu)為公司，另外7家為高校或研究所。詳見(jiàn)圖1。

續(xù)表1 已在美國(guó)、歐盟、日本、英國(guó)、中國(guó)上市的新冠肺炎治療藥物Continued Tab.1 Anti-COVID-19 drugs launched in the United States，the European Union，Japan，the United Kingdom and China

技術(shù)路線：新冠肺炎治療藥物主要包括中和抗體、小分子藥物和免疫調(diào)節(jié)劑3類，前2類均靶向病毒，第3類靶向宿主。中和抗體主要是通過(guò)作用于刺突蛋白抑制病毒入侵，索托維單抗、卡西瑞單抗+伊德單抗（雞尾酒療法）、Evusheld、巴馬尼單抗+依替維單抗（雞尾酒療法）、瑞丹維單抗、安巴韋單抗+羅米司韋單抗（BRII-196+BRII-198，聯(lián)合療法）均屬此類。小分子藥物主要靶向病毒復(fù)制酶和蛋白酶，瑞德西韋、莫努匹韋和法匹拉韋均屬此類。免疫調(diào)節(jié)劑以酪氨酸激酶抑制劑（Jak1）和白細(xì)胞介素6（IL-6）受體拮抗劑為代表，巴瑞替尼和托珠單抗均屬此類。詳見(jiàn)表1。

適應(yīng)證、給藥途徑和治療效果：新冠肺炎治療策略主要包括預(yù)防感染、減少輕中癥患者住院風(fēng)險(xiǎn)和住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，部分藥物的療效數(shù)據(jù)已公開(kāi)披露。靶向病毒的中和抗體均通過(guò)靜脈滴注給藥，Evusheld是目前唯一獲批用于預(yù)防新冠病毒感染的藥物，其余中和抗體主要用于輕中癥患者，臨床數(shù)據(jù)顯示此類藥物可顯著降低住院風(fēng)險(xiǎn)。靶向病毒的小分子抗病毒藥物中，通過(guò)靜脈滴注給藥的瑞德西韋用于住院患者可明顯縮短恢復(fù)時(shí)間，通過(guò)口服給藥的莫努匹韋是全球首個(gè)靶向病毒的口服治療藥物，可使輕中癥患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約50%［10］，另一個(gè)口服治療藥物奈瑪特韋+利托那韋（商品名Paxlovid）可使輕中癥患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%。靶向宿主的免疫調(diào)節(jié)劑主要用于住院患者，臨床試驗(yàn)顯示該類藥物可顯著降低患者的死亡率［18］。詳見(jiàn)表1。

2.2 我國(guó)研發(fā)概況

我國(guó)在小分子藥物、中和抗體和免疫調(diào)節(jié)劑3條技術(shù)路線上均進(jìn)行了布局。目前已有多個(gè)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)后的藥物有15個(gè)，4個(gè)在至少1個(gè)國(guó)家上市，7個(gè)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，另外4個(gè)處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。詳見(jiàn)表3。

上市藥物概況：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2021年12月8日批準(zhǔn)安巴韋單抗+羅米司韋單抗聯(lián)合用藥。其為中和抗體注射劑，由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥生物科技有限公司共同研發(fā)，可用于輕型和普通型新冠肺炎的治療。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該組合療法可使患者住院或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低78%［15］。此外，以嶺藥業(yè)的老藥連花清瘟已在我國(guó)獲批拓展新冠肺炎適應(yīng)證，用于輕型、普通型新冠肺炎引起的發(fā)熱、咳嗽和乏力等癥狀。上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司研發(fā)的中和抗體依替維單抗在美國(guó)獲批用于輕中癥患者的聯(lián)合治療，蘇州開(kāi)拓藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的雄激素受體拮抗劑普克魯胺在巴拉圭獲緊急使用授權(quán)用于住院患者治療。詳見(jiàn)表3。

表3 我國(guó)機(jī)構(gòu)原研且進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段后的新冠肺炎治療藥物Tab.3 Anti-COVID-19 drugs originally developed by Chinese institutions and have been in the phaseⅡclinical trials

在研藥物概況：我國(guó)機(jī)構(gòu)研發(fā)的處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥物包括中和抗體、小分子藥物和免疫調(diào)節(jié)劑各2個(gè)，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的藥物包括3個(gè)中和抗體和1個(gè)小分子藥物。高校、科研院所和企業(yè)共同推進(jìn)相關(guān)藥物研發(fā)。進(jìn)度較快的高校和科研院所包括空軍軍醫(yī)大學(xué)、鄭州大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)所等，進(jìn)度較快的企業(yè)包括神州細(xì)胞工程有限公司、真實(shí)生物科技有限公司、沈陽(yáng)同聯(lián)集團(tuán)有限公司等。

3 討論

新冠肺炎治療藥物的臨床價(jià)值在于提高正向結(jié)局（如康復(fù)、住院天數(shù)縮短）發(fā)生率或加快正向結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間，或減少負(fù)向結(jié)局（如重癥或死亡減少、疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)等）［19-20］發(fā)生率或推遲負(fù)向結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間。對(duì)于新冠肺炎高風(fēng)險(xiǎn)人群和密切接觸者，預(yù)防性給藥可阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞或復(fù)制，避免感染。對(duì)于輕中癥非住院患者，通過(guò)抗病毒治療可降低病毒載量，縮短疾病進(jìn)程，降低重癥和住院風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中重度住院患者，在標(biāo)準(zhǔn)支持治療基礎(chǔ)上加用抗病毒和免疫調(diào)節(jié)劑治療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［20］。

中和抗體的作用機(jī)制在于阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，多用于輕中癥的治療，防止進(jìn)展為重癥［21-23］。輕中癥患者人群體量大，市場(chǎng)需求突出，目前已有6種中和抗體藥物在美國(guó)、歐盟、日本或中國(guó)上市。然而，由于中和抗體需經(jīng)靜脈滴注給藥，故患者用藥高度依賴醫(yī)療場(chǎng)所和醫(yī)護(hù)人員，便利性較低。此外，新冠病毒刺突糖蛋白是中和抗體的主要靶點(diǎn)，其發(fā)生突變可能導(dǎo)致耐藥問(wèn)題出現(xiàn)［24］。

小分子藥物的作用機(jī)制在于阻斷病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，其成本較低、穩(wěn)定性較高，并且因可口服給藥而大大提高了給藥便利性［25］。小分子藥物可用于輕中癥患者人群，目前研發(fā)進(jìn)展較快的包括2021年11月在英國(guó)上市的莫努匹韋（默沙東公司）［26］和目前已向FDA遞交緊急使用授權(quán)申請(qǐng)的Paxlovid（輝瑞公司），后者雖未上市，但臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其可降低89%的重癥風(fēng)險(xiǎn)，被寄予厚望［18］。此外，小分子藥物還可用于住院患者，最早獲批的瑞德西韋即是通過(guò)靜脈滴注給藥用于住院患者治療［27］。

免疫調(diào)節(jié)劑的作用對(duì)象是宿主，其作用機(jī)制在于調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)，因此可以基于已有的免疫系統(tǒng)疾病治療藥物進(jìn)行適應(yīng)證拓展。目前已上市使用的巴瑞替尼和托珠單抗均屬老藥新用［28］。此類藥物的目標(biāo)人群是重癥患者，該人群在整個(gè)感染人群中占比較低，因此從整個(gè)社會(huì)角度推測(cè)，免疫調(diào)節(jié)劑的潛在獲益較低。從巴瑞替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，該藥用于重癥住院患者可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍有較大比例患者的死亡結(jié)局無(wú)法避免，且該藥并不能明顯加速癥狀改善，針對(duì)眾多患者的臨床價(jià)值較為有限［29］。

我國(guó)新冠肺炎治療藥物研發(fā)進(jìn)展相對(duì)全球多數(shù)國(guó)家較快。如我國(guó)多年前上市的老藥連花清瘟，在2020年獲批拓展新冠肺炎適應(yīng)證，用于輕型、普通型新型冠狀病毒性肺炎引起的發(fā)熱、咳嗽和乏力等癥狀。我國(guó)自主研發(fā)的中和抗體——安巴韋單抗+羅米司韋單抗，由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥生物科技有限公司合作研發(fā)，于2021年12月獲得應(yīng)急批準(zhǔn)，主要用于重癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的輕型和普通型患者，通過(guò)靜脈滴注給藥［30］。此外，我國(guó)研發(fā)的其他新冠肺炎治療藥物尚未獲批，缺乏療效明確的口服藥上市。我國(guó)蘇州開(kāi)拓藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的老藥普克魯胺已在巴拉圭獲得授權(quán)，上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司研發(fā)的依替維單抗已在美國(guó)獲得授權(quán)，另有多個(gè)藥物處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。建議相關(guān)企業(yè)和管理部門(mén)協(xié)作推進(jìn)相關(guān)藥物研發(fā)和上市進(jìn)程，早日為我國(guó)新冠肺炎患者提供更多選擇。