盧 巖，陳 娟，嚴(yán) 舒，楊瀟逸，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）評(píng)估認(rèn)為新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）具有大流行特征。截至2022年5月11日，全球新冠肺炎確診病例超5.18億，死亡人數(shù)超625萬［1］，造成了前所未有的公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)危機(jī)。新冠肺炎流行伊始，全球各國相繼啟動(dòng)新冠肺炎治療藥物研發(fā)、篩選和臨床研究工作，涵蓋化學(xué)藥（阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的藥物、阻斷病毒復(fù)制過程的藥物和阻斷病毒蛋白生成的藥物等）、中藥（口服制劑、注射劑等）和生物制品（重組蛋白質(zhì)與多肽藥物、抗體治療和細(xì)胞治療等）［2］。目前，美國食品藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)（EUA）吉利德公司的瑞德西韋、輝瑞公司的Paxlovid和羅氏制藥公司的托珠單抗等多款新冠肺炎治療藥物，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2021年12月8日應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司安巴韋單抗（BRII-196）和羅米司韋單抗（BRII-198）聯(lián)合療法的注冊(cè)審批，上述兩藥成為我國首款獲批的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新型冠狀病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物；此外，歐盟、日本等國家/地區(qū)已批準(zhǔn)包括瑞德西韋等在內(nèi)的多款新冠肺炎治療藥物。藥物臨床試驗(yàn)的目的是確定藥物的療效與安全性，是新藥獲批上市的最關(guān)鍵一步?，F(xiàn)基于ClinicalTrials.gov臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)，調(diào)查新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況，梳理獲批的新冠肺炎治療藥物的臨床試驗(yàn)證據(jù)，為該類藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索策略：以“COVID-19”和“（Drug OR（Biological NOT（Biological sample OR Biological sampling OR Biological collection OR Biological hazard OR Biological data）））NOT（Vaccine OR Dietary Supplement OR Diagnostic Test）”為檢索式，分別輸入ClinicalTrials.gov［3-6］的“Condition or disease”和“Intervention/treatment”字段，進(jìn)行合并檢索，納入所有國家/地區(qū)的數(shù)據(jù)，檢索日期為2021年12月10日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：受試者為新冠肺炎患者，干預(yù)措施為藥物，包括化學(xué)藥、中藥和治療用生物制品，主要目的為治療新冠肺炎。

排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者為新冠肺炎患者，但干預(yù)措施是維生素、益生菌等膳食補(bǔ)充劑，針灸、瑜伽及虛擬護(hù)理和遠(yuǎn)程監(jiān)控等行為干預(yù)，或血液等生物樣本采集且主要目的為診斷新冠肺炎；受試者為新冠肺炎合并糖尿病、高血壓等其他疾病患者，研究目的為評(píng)估藥物治療其他疾病的療效；擴(kuò)展使用（針對(duì)患有立即威脅生命的疾病或嚴(yán)重疾病/癥狀的患者獲得試驗(yàn)性醫(yī)療產(chǎn)品，在沒有可比較或令人滿意的替代療法可供選擇時(shí)，用于臨床試驗(yàn)以外的治療［7］）；其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。

1.2 方法

采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，借助Excel軟件，從臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量年度分布、地區(qū)和國家分布、申辦者類型構(gòu)成、試驗(yàn)完成情況及結(jié)果發(fā)布情況、研究類型及方法等角度，調(diào)查全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況；采用文獻(xiàn)調(diào)研法，梳理安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法、莫努匹韋、瑞德西韋和Paxlovid等新冠肺炎治療藥物獲批時(shí)依據(jù)的臨床試驗(yàn)。

本研究定義的臨床試驗(yàn)?zāi)攴菔侵冈囼?yàn)開始年份，地區(qū)和國家是指臨床試驗(yàn)開展地，試驗(yàn)完成情況、結(jié)果發(fā)布情況、研究類型及方法根據(jù)ClinicalTrials.gov中相應(yīng)字段，其將試驗(yàn)分期劃分為0期、Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅲ期、Ⅳ期及N/A（未能明確分期）。本研究中將Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期合并為Ⅱ期，Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期合并為Ⅲ期。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初始獲得新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)2 328項(xiàng)，最終納入1 861項(xiàng)，占ClinicalTrials.gov中新冠肺炎相關(guān)臨床試驗(yàn)的26.13%。詳見圖1。

2.2 新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況

年度分布及地區(qū)分布：截至2021年12月10日，在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)共1 861項(xiàng)，其中70.55%開始于2020年，54.70%開展于美洲，與全球新冠肺炎確診病例分布情況基本一致，詳見表1（由于部分臨床試驗(yàn)開始年份數(shù)據(jù)缺失，故“年度分布”項(xiàng)僅展示2020年及2021年的數(shù)據(jù)；由于有國際多中心臨床試驗(yàn)，同一臨床試驗(yàn)在不同地區(qū)會(huì)重復(fù)統(tǒng)計(jì)，故不同地區(qū)的臨床試驗(yàn)存在重疊）。全球共103個(gè)國家開展新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)，其中美國、巴西、西班牙和法國開展臨床試驗(yàn)數(shù)量均超過100項(xiàng)，我國以92項(xiàng)暫居第6。詳見表2。

表1 全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量年度及地區(qū)分布［項(xiàng)（%）］Tab.1 Annual and regional distribution of the number of clinical trial registrations of anti-COVID-19 drugs in worldwide［item（%）］

表2 全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量排名前20的國家［項(xiàng)（%），n=1 861］Tab.2 Top 20 countries in worldwide in terms of the number of clinical trial registrations of anti-COVID-19 drugs［item（%），n=1 861］

申辦者類型構(gòu)成：全球共1 153個(gè)機(jī)構(gòu)、組織或個(gè)人發(fā)起新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)，48.22%是高校/醫(yī)院，34.26%是企業(yè)，詳見圖2。巴黎公共援助醫(yī)院（法國）、坦塔大學(xué)（埃及）、美國國家過敏和傳染病研究所（美國）等多所高校/醫(yī)院積極發(fā)起新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)。Sorrento Therapeutics公司（美國）、再生元制藥公司（美國）、輝瑞公司（美國）等多家企業(yè)加入新冠肺炎治療藥物的研發(fā)行列，并發(fā)起多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

完成及結(jié)果發(fā)布情況：1 861項(xiàng)新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中，26.11%已完成，4.73%已在ClinicalTrials.gov中發(fā)布結(jié)果，詳見表3。已發(fā)布結(jié)果的新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)的主要完成日期和發(fā)布日期的間隔中位數(shù)為8個(gè)月，明顯短于該數(shù)據(jù)庫中所有已發(fā)布結(jié)果的臨床試驗(yàn)的2個(gè)日期間隔的中位數(shù)（2.0年）［8］。究其原因，為使臨床試驗(yàn)結(jié)果更快、更大范圍地指導(dǎo)新冠肺炎臨床治療，臨床試驗(yàn)責(zé)任方加快了結(jié)果提交，同時(shí)/或者美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（NLM）加速了結(jié)果審查及發(fā)布。

表3 全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)完成及結(jié)果發(fā)布情況［項(xiàng)（%），n=1 861］Tab.3 Status of completion and results release of anti-COVID-19 drugs in worldwide［item（%），n=1 861］

研究類型及方法：1 861項(xiàng)新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中，95.06%是實(shí)驗(yàn)性研究，其中79.96%是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別高。在1 769項(xiàng)新冠肺炎治療藥物實(shí)驗(yàn)性研究中，792項(xiàng)處于Ⅱ期，533項(xiàng)處于Ⅲ期。多個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作可提高臨床試驗(yàn)結(jié)果可信度及臨床試驗(yàn)效率［9］，全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中有38.85%為多中心試驗(yàn)，詳見表4。參加機(jī)構(gòu)最多的臨床試驗(yàn)有366個(gè)機(jī)構(gòu)；有9.67%為國際多中心臨床試驗(yàn)，參與國家最多的臨床試驗(yàn)有29個(gè)國家。

表4 全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)研究類型及方法［項(xiàng)（%），n=1 861］Tab.4 Study types and design of clinical trials of anti-COVID-19 drugs in worldwide［item（%），n=1 861］

2.3 新冠肺炎治療藥物審批的臨床試驗(yàn)證據(jù)

正式批準(zhǔn)上市的藥品：1）安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法于2021年12月8日在我國獲批上市，依據(jù)為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［10］。2）莫努匹韋于2021年11月4日在英國獲批上市，成為第一個(gè)獲批治療新冠肺炎的口服抗病毒藥物，依據(jù)為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［11］。3）瑞德西韋于2020年10月22日在美國獲批上市，成為第一個(gè)獲批治療新冠肺炎的藥物，依據(jù)為3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［12］，其中1項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。詳見表5。

表5 全球正式批準(zhǔn)上市的新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)證據(jù)Tab.5 Evidences of clinical trials for anti-COVID-19 drugs officially approved for marketing in worldwide

獲得EUA的藥品：1）Paxlovid于2021年12月22日在美國獲得EUA，依據(jù)為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［14］。2）托珠單抗于2021年6月24日在美國獲得EUA，依據(jù)為4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［15］，其中1項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。3）索托維單抗于2021年5月26日在美國獲得EUA，依據(jù)為1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［16］，其臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。4）巴尼韋單抗和埃特司韋單抗雙抗體療法于2021年2月9日在美國獲得EUA，依據(jù)為2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［17］，臨床試驗(yàn)結(jié)果分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》。5）REGEN-COV于2020年11月21日在美國獲得EUA，依據(jù)為2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［18］，臨床試驗(yàn)結(jié)果均發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。6）巴瑞替尼+瑞德西韋聯(lián)合治療于2020年11月19日在美國獲得EUA，2021年7月28日，F(xiàn)DA對(duì)此進(jìn)行修訂，授權(quán)巴瑞替尼單獨(dú)用于治療新冠肺炎患者，依據(jù)為2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［19］，臨床試驗(yàn)結(jié)果分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》。詳見表6。

表6 全球獲得EUA的新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)證據(jù)Tab.6 Evidences of clinical trials for anti-COVID-19 drugs obtained EUA in worldwide

3 討論

為應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒的快速突變，除堅(jiān)持做好個(gè)人防護(hù)并接種新型冠狀病毒疫苗外，開展新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)以盡快發(fā)現(xiàn)有效治療藥物至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，全球超1/4的新冠肺炎相關(guān)臨床試驗(yàn)是評(píng)估新冠肺炎治療藥物的安全性和有效性，“老藥新用”和創(chuàng)新藥物研發(fā)兩種思路在新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中均有體現(xiàn)。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況，新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)多始于2020年，開展于美洲，其中美國數(shù)量最多；新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)申辦者以高校/醫(yī)院為主，企業(yè)表現(xiàn)較突出；在新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中，超1/4已完成，已完成臨床試驗(yàn)中約1/5提交了臨床試驗(yàn)結(jié)果；絕大多數(shù)新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性研究，其中Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量接近1/3。需關(guān)注的是，多中心試驗(yàn)在新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)中占比較大（約1/10為國際多中心臨床試驗(yàn)）。

關(guān)于藥物審批的臨床試驗(yàn)證據(jù)，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法、莫努匹韋、瑞德西韋等新冠肺炎治療藥物的獲批，至少依據(jù)了1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)。

本研究的局限性在于，僅從ClinicalTrials.gov中提取新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫存在檢索字段不完整、大部分信息非結(jié)構(gòu)化等問題，加之部分臨床試驗(yàn)研究者選擇在WHO國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的一級(jí)注冊(cè)中心（包括中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心）、Citeline Trialtrove等臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行注冊(cè)［20］，因此本研究中依據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集未能包含全球所有的新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果或與真實(shí)世界研究存在偏差。但本研究中分析了全球新冠肺炎治療藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)概況，并梳理出新冠肺炎治療藥物審批所依據(jù)的臨床試驗(yàn)，可為企業(yè)進(jìn)行新冠肺炎治療藥物研發(fā)，醫(yī)師開展新冠肺炎治療藥物臨床研究，資助機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究資金有效分配，以及公眾了解新冠肺炎治療藥物相關(guān)信息，提供有價(jià)值的參考。