楊瀟逸，陳 娟，嚴(yán) 舒，盧 巖，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID-19）是由新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒，SARS-CoV-2）引起的新發(fā)急性呼吸道傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月11日，全球累計(jì)報(bào)告確診病例數(shù)超5.18億，死亡人數(shù)超625萬［1］。隨著疫情進(jìn)展，全球多個(gè)國家先后發(fā)布了針對(duì)新冠肺炎的診療指南或指導(dǎo)意見。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2022年3月14日發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［2］（簡稱診療方案），中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)于2021年5月18日發(fā)布《中國成人2019冠狀病毒病的診治與防控指南》［3］（簡稱診治指南）。隨著奧密克戎（Omicron）變異株的出現(xiàn)和流行，以及國內(nèi)外針對(duì)新冠病毒特效治療藥物的臨床試驗(yàn)不斷取得新進(jìn)展，我國仍需繼續(xù)更新診療指南中有關(guān)新冠肺炎治療藥物的內(nèi)容，以便為臨床用藥提供最新指導(dǎo)。本研究中選取更新頻率較高、時(shí)效性較強(qiáng)的美國國立衛(wèi)生研究院《新型冠狀病毒肺炎治療指南》（簡稱NIH指南），將涉及的治療藥物按作用機(jī)制分類，介紹其中被明確推薦使用的藥物并與我國診療方案進(jìn)行對(duì)比，為臨床治療新冠肺炎的用藥選擇提供參考。

1 美國NIH指南簡介

1.1 總體情況

NIH指南于2020年4月21日發(fā)布，其編寫小組的專家成員來自17所美國聯(lián)邦機(jī)構(gòu)和專業(yè)協(xié)會(huì)，如美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）、美國呼吸護(hù)理協(xié)會(huì)等［4］。截至本文修訂之日，NIH指南最新版更新日期為2022年4月8日。NIH指南對(duì)干預(yù)措施的推薦情況歸為4類：①推薦；②無足夠的證據(jù)決定是否推薦；③不推薦，僅在臨床試驗(yàn)條件下考慮使用；④不推薦。以下重點(diǎn)介紹NIH指南明確推薦使用（進(jìn)一步細(xì)分見表1，所有推薦均基于臨床證據(jù)和專家意見）的新冠肺炎治療藥物。

表1 NIH《新型冠狀病毒肺炎治療指南》推薦評(píng)級(jí)Tab.1 Recommendation rating scheme in N I H's CO V I D-19 T re atment Guide lines

1.2 治療藥物選擇

1.2.1 抗病毒藥物

抗病毒藥物可通過抑制新冠病毒與宿主細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，從而阻斷病毒和細(xì)胞膜的融合或細(xì)胞的內(nèi)吞作用，或通過抑制病毒復(fù)制降低病毒載量而起效［5］。由于病毒復(fù)制過程在發(fā)生新冠病毒感染的早期階段特別活躍，因此抗病毒藥物通?？稍诩膊“l(fā)展到重型和危重型之前發(fā)揮出最大的效用［6］。目前，NIH指南推薦使用的抗病毒治療藥物包括瑞德西韋、Paxlovid和莫努匹韋。

瑞德西韋：是一種結(jié)構(gòu)為腺苷酸類似物的核苷酸前藥，可與病毒的RNA依賴性RNA聚合酶結(jié)合，通過提前終止RNA轉(zhuǎn)錄抑制病毒增殖而發(fā)揮療效［7］。2020年10月22日，吉利德科學(xué)公司的瑞德西韋獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療成年患者和年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg的新冠肺炎患兒，是美國目前唯一正式獲批的新冠肺炎治療藥物。此外，瑞德西韋獲FDA授予緊急使用授權(quán)，用于治療體質(zhì)量≥3.5 kg且＜40 kg，或年齡＜12歲且體質(zhì)量≥3.5 kg的新冠肺炎患兒。

Paxlovid：由奈瑪特韋和利托那韋組合包裝而成。奈瑪特韋是具有口服生物活性的蛋白酶抑制劑，對(duì)在病毒復(fù)制中起重要作用的病毒蛋白酶Mpro有抑制活性，阻止其裂解病毒多聚蛋白，對(duì)所有已知感染人類的冠狀病毒均有抗病毒活性［8］。利托那韋為強(qiáng)力細(xì)胞色素P450系同工酶CYP3A4抑制劑和藥物代謝動(dòng)力學(xué)促進(jìn)劑，可促進(jìn)奈瑪特韋的藥效達(dá)到治療所需水平。2021年12月22日，輝瑞公司的Paxlovid獲FDA授予緊急使用授權(quán)，用于治療年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg、癥狀出現(xiàn)5 d內(nèi)且有較高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展至重癥的輕型至普通型新冠肺炎患者，成為FDA授權(quán)的首個(gè)治療新冠肺炎的口服抗病毒藥物。

莫努匹韋：是結(jié)構(gòu)為核糖核苷的β-d-N4-羥基胞苷（NHC）口服前體藥，對(duì)RNA病毒具有廣泛抗病毒活性，被病毒的RNA依賴性RNA聚合酶攝取后，可提高病毒RNA復(fù)制過程中的突變率以產(chǎn)生致死性變異［9］。2021年12月23日，默沙東公司的莫努匹韋獲FDA授予緊急使用授權(quán)，用于治療癥狀出現(xiàn)5 d內(nèi)且有較高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展至重癥的輕型至普通型成年患者，以及其他治療方案無法獲得或在臨床不適用的患者，是FDA授權(quán)的第2個(gè)治療新冠肺炎的口服抗病毒藥物。但由于對(duì)骨骼和軟骨生長的潛在影響，其未被授權(quán)用于18歲以下的患兒。

1.2.2 單克隆抗體藥物

新冠病毒基因組主要編碼刺突（S）蛋白、包膜（E）蛋白、膜（M）蛋白和核衣殼（N）蛋白4種結(jié)構(gòu)蛋白，以及16種非結(jié)構(gòu)蛋白和附屬物。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞基組成，S1蛋白通過其受體結(jié)合域（RBD）附著于宿主細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體，從而引發(fā)S2蛋白的構(gòu)象變化，導(dǎo)致病毒與宿主細(xì)胞膜發(fā)生融合進(jìn)而入侵細(xì)胞［10］。目前，NIH指南僅推薦Bebtelovimab 1款單克隆抗體藥物用于治療新冠肺炎。

Bebtelovimab是重組IgG1單克隆中和抗體，最初由加拿大AbCellera公司和美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心發(fā)現(xiàn)，禮來公司獲得其開發(fā)授權(quán)。Bebtelovimab通過靶向結(jié)合新冠病毒的S蛋白發(fā)揮作用，對(duì)目前已報(bào)道的包括奧密克戎變異株在內(nèi)的所有新冠病毒變異株均具有中和活性。2022年2月11日，F(xiàn)DA授予禮來公司的Bebtelovimab治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)，用于治療年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg、癥狀出現(xiàn)7 d內(nèi)且有較高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展至重癥的輕型至普通型新冠肺炎患者。

1.2.3 免疫調(diào)節(jié)劑藥物

感染新冠病毒后發(fā)生的高活性炎性反應(yīng)在發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，如重型和危重型新冠肺炎患者可能會(huì)出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺損傷和多系統(tǒng)器官功能障礙。具有強(qiáng)效抗炎作用的免疫抑制劑可預(yù)防炎性反應(yīng)的發(fā)生或減輕炎性反應(yīng)程度。目前，NIH指南推薦使用的治療新冠肺炎的免疫調(diào)節(jié)劑藥物包括4個(gè)皮質(zhì)類固醇藥物、2個(gè)白細(xì)胞介素6（IL-6）抑制劑和2個(gè)Janus激酶（JAK）抑制劑。

皮質(zhì)類固醇：為廣譜抗炎藥物，能從多方面調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫有較強(qiáng)抑制作用，可抑制肺炎相關(guān)細(xì)胞因子的釋放并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡，從而降低新冠肺炎患者的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)水平并降低死亡率［11］。NIH指南推薦使用的皮質(zhì)類固醇包括地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍和氫化可的松。

白細(xì)胞介素6（IL-6）抑制劑：IL-6是包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種類型細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子。重癥急性呼吸綜合征（SARS）病毒感染人體后可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥和缺氧性呼吸衰竭［12］。由此推斷，新冠肺炎患者相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥和缺氧性呼吸衰竭可能與細(xì)胞因子的高度釋放有關(guān)，調(diào)節(jié)IL-6水平或IL-6的作用效果可能會(huì)縮短癥狀的持續(xù)時(shí)間和減輕嚴(yán)重程度，從而改善預(yù)后。NIH指南推薦使用的IL-6抑制劑包括托珠單抗和沙利魯單抗，均為人源化抗IL-6受體單抗。

Janus激酶抑制劑：可選擇性抑制JAK激酶，阻斷IL-6誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）的磷酸化過程。JAK/STAT信號(hào)通路與細(xì)胞因子密切相關(guān)，可導(dǎo)致免疫激活并啟動(dòng)下游與炎性反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此JAK抑制劑可潛在地減輕新冠肺炎患者的炎性反應(yīng)［13］。此外，JAK抑制劑在理論上可通過干擾細(xì)胞對(duì)病毒的內(nèi)吞作用直接發(fā)揮抗病毒活性，阻斷新冠病毒入侵和感染細(xì)胞［14］。NIH指南推薦使用的JAK抑制劑包括巴瑞替尼和托法替尼。

1.3 NIH指南用藥建議

NIH指南對(duì)非住院患者的用藥建議總結(jié)見表2。其推薦使用3個(gè)抗病毒藥物和Bebtelovimab，并建議在大多數(shù)非住院患者中優(yōu)先使用Paxlovid；若Paxlovid不可用，則建議使用瑞德西韋；若瑞德西韋不可用，則建議使用Bebtelovimab或莫努匹韋作為替代療法，且僅適用于奧密克戎BA.2變異株不是主要流行變異株的地區(qū)。

表2 NIH指南對(duì)非住院患者的用藥建議Tab.2 Medication recommendations for non-hospitalized patients in the NIH Guideline s

NIH指南對(duì)住院患者的用藥建議總結(jié)見表3。指南推薦使用瑞德西韋和免疫調(diào)節(jié)劑藥物，并將患者的疾病嚴(yán)重程度劃分為4類：①無須補(bǔ)充氧氣；②需要補(bǔ)充氧氣；③需要高流量氧氣或無創(chuàng)通氣；④需要有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜肺氧合（ECMO），并對(duì)其分別給予用藥建議。

表3 NIH指南對(duì)住院患者的用藥建議Tab.3 Medication recommendations for hospitalized patients in the NIH Guideline s

2 奧密克戎變異株對(duì)新冠肺炎治療藥物的影響

隨著新冠病毒奧密克戎變異株在全球大多數(shù)國家成為主要流行毒株，已有研究表明其能對(duì)多種中和抗體發(fā)生免疫逃逸［15］。2020年11月21日，F(xiàn)DA授予再生元公司的卡西瑞單抗（Casirivimab）/伊德單抗（Imdevimab）治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)；2021年2月9日，F(xiàn)DA授予禮來公司巴尼韋單抗（Bamlanivimab）/埃特司韋單抗（Etesevimab）治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)；2021年5月26日，F(xiàn)DA授予葛蘭素史克和Vir Biotechnology公司的索托維單抗治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)。然而，由于這3個(gè)單抗對(duì)奧密克戎變異株的中和能力顯著降低，F(xiàn)DA已暫停上述藥物在美國的分發(fā)，NIH指南也明確不推薦繼續(xù)使用（AⅢ）。

3 NIH指南和我國診療指南推薦用藥對(duì)比

3.1 抗病毒治療用藥

NIH指南推薦包括瑞德西韋在內(nèi)的3個(gè)藥物，我國診療方案僅推薦使用Paxlovid，其適用人群和用法用量與NIH指南內(nèi)容相同，未提及其他抗病毒藥物；我國診治指南明確不推薦使用瑞德西韋，且給出的推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí)均為最高，并推薦繼續(xù)在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)α-干擾素、磷酸氯喹、利巴韋林、阿比多爾的療效，而NIH指南僅推薦繼續(xù)在臨床評(píng)估α-干擾素（AⅡa），不推薦繼續(xù)在住院患者（AⅠ）和非住院患者（AⅡa）中使用氯喹或羥氯喹，且未提及另2種抗病毒藥物。

3.2 中和抗體治療用藥

NIH指南推薦使用Bebtelovimab；我國診療方案推薦使用安巴韋單抗（BRII-196）/羅米司韋單抗（BRII-198）注射液；我國診治指南明確不推薦使用任何中和抗體，僅推薦在臨床試驗(yàn)條件下使用。

3.3 免疫治療用藥

NIH指南推薦使用4個(gè)皮質(zhì)類固醇、2個(gè)IL-6抑制劑和2個(gè)JAK抑制劑；而我國診療方案和診治指南均推薦使用糖皮質(zhì)激素和托珠單抗，相應(yīng)的適用人群、使用劑量、推薦等級(jí)和證據(jù)評(píng)級(jí)與NIH指南基本一致，但我國診治指南表示沙利魯單抗的臨床獲益仍待進(jìn)一步證實(shí)，且僅推薦在臨床試驗(yàn)條件下使用巴瑞替尼和托法替尼。此外，我國診治指南僅推薦在臨床試驗(yàn)條件下使用靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG），NIH指南表示尚無足夠證據(jù)決定是否推薦，而我國診療方案則推薦可應(yīng)急用于病情進(jìn)展較快的輕型、普通型和重型患者。

4 我國新冠治療藥物審批進(jìn)展

2021年12月8日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)公司新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者以及12～17歲且體質(zhì)量≥40 kg的新冠肺炎青少年患者［16］，成為我國首個(gè)獲批的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物。2022年2月12日，CDE應(yīng)急附條件批準(zhǔn)輝瑞公司Paxlovid進(jìn)口注冊(cè)，用于治療伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕型至中型新冠肺炎成年患者，是我國首個(gè)獲批的口服小分子新冠病毒治療藥物［17］。

2022年2月21日，國家藥品監(jiān)督管理局黨組書記李利在CDE走訪調(diào)研時(shí)提出，要堅(jiān)持提前介入、研審聯(lián)動(dòng)，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、依法合規(guī)，全力以赴推動(dòng)新冠病毒疫苗和治療藥物上市。2月22日，CDE發(fā)布《關(guān)于＜藥審中心加快創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)審評(píng)工作程序（試行）＞征求意見的通知》，旨在鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥，滿足臨床用藥需求，及時(shí)總結(jié)轉(zhuǎn)化抗疫應(yīng)急審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，加快創(chuàng)新藥品的審評(píng)速度。預(yù)計(jì)在不久的將來，將陸續(xù)有多款已于國外獲批緊急使用授權(quán)的新冠治療藥物完成進(jìn)口注冊(cè)和上市［18］。

5 結(jié)語

與2021年4月14日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》相比，我國第九版診療方案新增Paxlovid和安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液2個(gè)治療藥物，為臨床用藥提供了更多選擇。然而，與NIH指南相比，第九版診療方案中抗病毒藥物的選擇依然較少?？紤]到奧密克戎變異株具有較強(qiáng)的免疫逃逸能力，單克隆抗體療法的有效性可能普遍受到影響，建議將來在藥品審評(píng)工作的基礎(chǔ)上，及時(shí)更新診療方案中的抗病毒藥物用藥方案，為臨床用藥提供指導(dǎo)［18］。