陶嘉楠，田王釗，安 琪，王學紅, 張盛祺，劉 吉

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，青海 西寧 810000)

胃癌是發(fā)病率全球排名第五的惡性腫瘤[1]。2018年我國胃癌的粗發(fā)病率約為32.1/10萬，在所有惡性腫瘤發(fā)病率中排名第三，僅次于肺癌及結(jié)直腸癌；胃癌粗死亡率約27.4/10萬，在惡性腫瘤中排名第二，僅次于肺癌[2]。胃癌在發(fā)病早期常無明顯癥狀，故確診時常處于進展期，此期預(yù)后多不良[3]。盡管在手術(shù)、化療、分子靶向治療、免疫治療等多種治療方式下，進展期胃癌的預(yù)后得以改善，但其總體預(yù)后仍然較差[4]。Stomatin樣蛋白-2(stomatin-like protein-2，SLP-2)屬于stomatin蛋白家族，該家族有4個成員即Stomatin、SLP-1、SLP-2、SLP-3[5]。近年來研究顯示，SLP-2參與一些腫瘤增殖、遷移、浸潤、黏附等關(guān)鍵過程，編碼它的SLP-2基因可能是一種新的癌基因[6]。研究提示SLP-2在卵巢癌[7]、結(jié)直腸癌[8]、宮頸癌[9]、膽囊癌[10]、肝細胞癌[11]、肺癌[12]等惡性腫瘤中常存在過度表達，SLP-2在胃癌中的表達研究數(shù)量較少，且研究結(jié)論有諸多不一致。因此，目前有必要針對SLP-2在胃癌中的表達及臨床意義進行Meta分析，以期為胃癌的診斷與分子靶向治療提供更高級別的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：有關(guān)SLP-2在胃癌中的表達及臨床意義的病例-對照研究；病例組為確診為胃癌且胃癌組織中SLP-2陽性表達的患者，對照組為胃癌組織中SLP-2陰性表達的患者；暴露因素為SLP-2陽性表達；結(jié)局指標為SLP-2在胃癌組織和癌旁組織中的表達差異，不同性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血行轉(zhuǎn)移情況、臨床分期時SLP-2 的表達差異。排除標準：非中英文文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻；非病例-對照研究文獻；數(shù)據(jù)不完整的文獻；未報告此次Meta分析所關(guān)注指標的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索各大數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Date和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集國內(nèi)外關(guān)于SLP-2在胃癌中表達及臨床意義的各種病例-對照研究，并且手工追查納入文獻的參考文獻，檢索時限為建庫至2021年11月。中文檢索詞包括：stomatin樣蛋白-2、SLP-2、胃癌、胃腫瘤；英文檢索包括：STOML2 protein、SLP-2 protein、stomatin-like protein 2、STOML2 (stomatin (EPB72)-like 2) protein、HUSLP2 protein、SLP-2、SLP2 protein、Stomach Neoplasms、Gastric Neoplasms、Stomach Cancers、Gastric Cancer、Cancer of the Stomach等。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并且交叉核對，若出現(xiàn)分歧，將由第三方裁定。按照提前設(shè)計好的資料提取表提取納入文獻中的數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：納入研究的題目、作者、國家、年份；病例組與對照組例數(shù)、性別構(gòu)成、中位年齡、實驗方法、胃癌組織中SLP-2的陽性率等；相關(guān)結(jié)局指標；偏倚風險評價的相關(guān)要素。

1.4納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立對納入病例-對照研究的偏倚風險進行評價，若有分歧則協(xié)商解決，評價工具為紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)。

1.5統(tǒng)計學方法 Meta分析采用Revman 5.3軟件，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)量。納入研究間的異質(zhì)性評估采用I2檢驗，當I2<50%時，表示研究試驗間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；當≥50%時，表示研究試驗間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。明顯的臨床異質(zhì)性可采用亞組分析或敏感性分析等方法進行。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻272篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入8篇病例-對照研究[13-20]，共計1 079例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果 *pubmed(n=5)、Cochrane Library(n=0)、EMbase(n=12)、CBM(n=9)、CNKI(n=11)、VIP(n=4)、WanFang Date(n=231)

2.2納入研究的基本特征及偏倚風險評價結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結(jié)果見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1胃癌組織與癌旁組織 共有5個研究[14，16-18，20]報告了SLP-2在胃癌組織和配對癌旁組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在胃癌組織中的表達水平明顯高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計學意義[OR=6.20, 95%CI(4.41,8.73),P<0.01]。見圖2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

圖2 SLP-2在胃癌組織和癌旁組織中表達的Meta分析

2.3.2年齡≥55歲組與年齡<55組 共有4個研究[13-15，19]報告了SLP-2在不同年齡組(以55歲為界)胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在不同年齡組中的表達水平差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.90, 95%CI(0.67, 1.20),P=0.47]。

2.3.3男性組與女性組 共有7個研究[13-17，19-20]報告了SLP-2在不同性別組胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在不同性別組中的表達水平差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.93, 95%CI(0.70, 1.22),P=0.58]。

2.3.4腫瘤直徑>5 cm組與腫瘤直徑≤5 cm組 共有3個研究[14，16，19]報告了SLP-2在不同腫瘤直徑組(以5 cm為界)胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在不同腫瘤直徑組中的表達水平差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.19, 95%CI(0.75, 1.90),P=0.46]。

2.3.5低分化組與高-中分化組 共有6個研究[13-16，19-20]報告了SLP-2在不同分化程度組胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在低分化組中的表達水平高于中-高分化組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.41, 95%CI(1.04, 1.93),P=0.03]。

2.3.6浸潤深度T3-T4組與浸潤深度T1-T2組 共有4個研究[13-15，19]報告了SLP-2在不同浸潤深度組胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在T3-T4組中的表達水平高于T1-T2組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.84, 95%CI(2.70, 5.47),P<0.01]，見圖3。

圖3 SLP-2在不同浸潤深度胃癌組織中表達的Meta分析

2.3.7淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組 共有7個研究[13-17，19-20]報告了SLP-2在有/無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組胃癌組織中的表達情況。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的表達水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.21, 95%CI(1.37, 3.56),P=0.001]，見圖4。

圖4 SLP-2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌組織中表達的Meta分析

2.3.8血行轉(zhuǎn)移組與無血行轉(zhuǎn)移組 共有3個研究[13，14，19]報告了SLP-2在有/無血行轉(zhuǎn)移組胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在血行轉(zhuǎn)移組中的表達水平高于無血行轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.05, 95%CI(1.25, 3.35),P=0.004]，見圖5。

圖5 SLP-2在血行轉(zhuǎn)移和無血行轉(zhuǎn)移胃癌組織中表達的Meta分析

2.3.9臨床分期Ⅲ、Ⅳ期組與臨床分期Ⅰ、Ⅱ期組 共有5個研究[13，14，16，17，19]報告了SLP-2在不同臨床分期組胃癌組織中的表達情況。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，SLP-2在Ⅲ、Ⅳ期組中的表達水平高于Ⅰ、Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.79, 95%CI(2.08, 3.74),P<0.01]。

3 討 論

SLP-2的編碼基因SLP-2基因最早在2000年被首次發(fā)現(xiàn)，是stomatin基因超家族的一員，定位于染色體9p13.1[21]，其編碼產(chǎn)物SLP-2蛋白廣泛存在于胃、結(jié)腸、小腸、食管黏膜等組織中[22]。近年來諸多學者研究顯示，SLP-2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，被推測為是一種新的癌基因，但目前SLP-2蛋白在惡性腫瘤中的作用機制及潛在應(yīng)用價值仍處于初步研究階段。SLP-2參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要機制包括：①SLP-2參與Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和遷移：Yang等[23]研究顯示，SLP-2抑制非小細胞肺癌細胞中Survivin的表達，并證實SLP-2通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路中的成員β-catenin促進Survivin的表達。同樣，Rahmani等[24]學者研究證實，SLP-2可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路對大腸癌細胞的生長起促進作用；②SLP-2通過參與MEK-ERK信號通路改變線粒體中Ca2+濃度，從而調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25]，但具體機制尚未闡明；③SLP-2通過參與JAK2-STAT3-PIM1通路在腫瘤性疾病中調(diào)控腫瘤細胞增殖及凋亡。Liu等[26]在結(jié)直腸癌細胞中敲除SLP-2基因后，JAK2及PIM1的轉(zhuǎn)錄明顯下降，且相關(guān)蛋白質(zhì)含量也隨之下降，提示SLP2可能參與了JAK2-STAT3信號通路從而調(diào)節(jié)PIM1的含量，進而影響結(jié)直腸癌細胞的增殖及凋亡；④SLP-2參與Notch通路調(diào)節(jié)癌細胞增殖、凋亡：Guo等[27]研究表明，在卵巢癌組織中SLP-2表達與腫瘤分化程度、遠處轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)，下調(diào)SLP-2表達可以通過激活Notch信號通路而顯著抑制卵巢癌細胞增殖，促進細胞凋亡。

本研究結(jié)果提示SLP-2在胃癌組織中的表達顯著高于癌旁組織，在胃癌組織中，低分化組、浸潤深度T3-T4組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、血行轉(zhuǎn)移組、臨床分期Ⅲ、Ⅳ期組中SLP-2的表達水平分別高于中-高分化組、浸潤深度T1-T2組、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無血行轉(zhuǎn)移組、臨床分期Ⅰ、Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計學意義，提示SLP-2在胃癌中可能充當著癌基因的作用，這與SLP-2在其他腫瘤中的作用相一致。關(guān)于SLP-2在人胃癌組織中表達的研究較少，且研究結(jié)論存在諸多差異，本研究納入了為數(shù)不多的8篇文獻，共1 079例患者，進行Meta分析后得出的結(jié)論可能比單個研究可信度更高，對于臨床上診斷乃至后期可能針對于SLP-2的分子靶向治療具有一定意義。本研究的不足之處有：①總體上納入文獻數(shù)量較少，患者總例數(shù)較少，一定程度上影響了可信度；②研究僅限于SLP-2單因素對臨床病理參數(shù)的影響，未考慮其他分子的多因素影響；③所納入的文獻缺乏預(yù)后研究的數(shù)據(jù)；④所納入研究的患者均為中國人，尚缺乏國外人群的相關(guān)研究。

綜上所述，SLP-2在胃癌組織中的表達水平明顯上調(diào)，且其上調(diào)常伴隨著胃癌惡性程度的增加，對臨床具有一定的指導意義，但仍需要更高質(zhì)量的、更多數(shù)量的研究加以驗證。