宛新安，方明星，周勤，韋永明，刁海霞

(蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，病死率高。近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點療法在非小細胞肺癌治療中的應用越來越廣泛，也取得了良好的療效，但免疫檢查點抑制劑單藥有效率僅10%～30%，且會出現(xiàn)耐藥，因此為提高有效率、減緩耐藥，免疫檢查點治療聯(lián)合其他治療方法是目前研究的熱點和發(fā)展方向[1-4]。本研究使用PD-1抑制劑聯(lián)合長春瑞濱節(jié)拍化療三線及以上治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，觀察其療效和安全性。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年6月收治的56 例非小細胞肺癌患者，其中男36 例，女20 例，年齡42～84 歲，將其隨機分為PD-1抑制劑單藥組(單藥組)和PD-1抑制劑聯(lián)合長春瑞濱節(jié)拍化療組(聯(lián)合組)，每組28 例。入組患者均有胸部CT可測量病灶。

1.2 納入及排除標準

納入標準：經(jīng)組織學或細胞學確診，按國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC/AJCC)第8版肺癌分期為臨床Ⅳ期的NSCLC，或者手術(shù)/放療后復發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者；經(jīng)EGFR/ALK-TKI或者化療二線及以上治療失敗；有臨床可評價病灶，卡氏評分(KPS)>60分，預計生存期>3個月；血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能無明顯異常，無化療、免疫治療禁忌證。

1.3 治療方法

單藥組采用PD-1抑制劑(信迪利單抗，商品名為達伯舒，信達生物制藥有限公司，國藥準字：S20180016，規(guī)格：10 mL∶100 mg)200 mg，靜脈滴注30～60 min，每21天為一個周期；聯(lián)合組在單藥組的基礎(chǔ)上聯(lián)合長春瑞濱(酒石酸長春瑞濱軟膠囊，商品名為蓋諾，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20061234，規(guī)格：20 mg×2片)20 mg，隔天口服一次，直至疾病進展或不能耐受，每21天為一個治療周期。治療期間監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。考慮免疫治療起效時間較長，此研究中患者于治療2個周期和4個周期后各評價療效一次。以下情況停止治療：患者自行放棄治療；不良反應不能耐受。

1.4 觀察指標

近期療效：治療2個周期和4個周期后分別復查胸部CT，參照實體瘤免疫治療療效評價標準(irRECIST)[5]對比治療前后腫瘤病灶大小的變化，進行近期療效評價。療效分為完全緩解(irCR)、部分緩解(irPR)、穩(wěn)定(irSD)、疾病進展(irPD)?？陀^緩解率(ORR)=(irCR+irPR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(irCR+irPR+irSD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應：常見免疫治療相關(guān)不良反應(irAE)為乏力、皮膚毒性、腹瀉、肝臟毒性、肺炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等；化療藥物不良反應按照NCI-CTCAE標準評價，分為Ⅰ～Ⅳ級，以Ⅲ～Ⅳ級為嚴重毒副反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件使用χ2檢驗和Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

入組56 例患者均完成了既定治療，于治療2個周期和4個周期后復查，評價療效。治療2個周期后：單藥組ORR為7.1%，DCR為25.0%；聯(lián)合組ORR為32.1%，DCR為67.9%。治療4個周期評價：單藥組ORR為10.7%，DCR為46.4%；聯(lián)合組ORR為35.7%，DCR為75.0%。聯(lián)合組的ORR和DCR均高于單藥組，療效較確切，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組治療效果對比

進一步對不同病理類型分層分析，比較治療4個周期后的療效，腺癌患者中單藥組ORR為12.5%，DCR為43.7%；聯(lián)合組ORR為33.3%，DCR為73.3%。鱗癌患者中單藥組ORR為8.3%，DCR為50.0%；聯(lián)合組ORR為38.5%，DCR為76.9%。無論是腺癌患者，還是鱗癌患者，聯(lián)合組的ORR和DCR數(shù)值均高于單藥組，但經(jīng)過Fisher精確概率法統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 治療4個周期后兩組不同病理類型治療效果對比

2.2 不良反應

聯(lián)合組因加入長春新堿會出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血小板下降、白細胞下降、肝功能受損、惡心嘔吐等。兩種藥物毒副作用有不同也有重疊，但多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，患者能耐受，予以相應對癥處理后完成治療，無Ⅳ級不良反應，無一例患者因不良反應暫停治療。聯(lián)合組僅惡心嘔吐和白細胞下降這兩種常見的毒副作用發(fā)生率較單藥組高，但均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理好轉(zhuǎn)后患者可耐受治療，其余不良反應兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組不良反應 單位：例(%)

3 討 論

腫瘤免疫檢查點PD-1的發(fā)現(xiàn)和應用是腫瘤治療領(lǐng)域的里程碑，取得了令人矚目的臨床療效。2015年P(guān)D-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab上市，2016年P(guān)D-L1抑制劑Atezolizumab上市，2018年首個國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利上市，免疫檢查點療法迅速發(fā)展、方興未艾。近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點療法大量運用到肺癌的治療中[6-8]，也取得了一定的療效。然而，免疫檢查點抑制劑雖改善了部分晚期非小細胞肺癌患者的預后，但免疫檢查點抑制劑單藥有效率仍然較低，且容易出現(xiàn)耐藥，為提高療效、減緩耐藥，聯(lián)合免疫檢查點治療和其他治療方法是目前的研究熱點。

節(jié)拍化療不同于常規(guī)化療，是通過低劑量、高頻率、持續(xù)給藥的方式，在保證良好的殺傷腫瘤細胞作用的同時，不良反應更少，且在常規(guī)化療耐藥的情況下，仍可以達到抑制腫瘤的效果[9-10]。節(jié)拍化療的給藥劑量相對較小(通常為常規(guī)劑量的1/10～1/3)，并且通過較頻繁的給藥抑制腫瘤血管生成，也被稱為抗腫瘤血管生成化療[11]。從目前已經(jīng)闡明的機制來看，節(jié)拍化療通過拮抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)信號傳導，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，增加組織灌注，誘導腫瘤血管內(nèi)皮細胞分泌黏附性分子，促進免疫細胞浸潤，減少免疫抑制相關(guān)細胞及因子的產(chǎn)生和聚集，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而提高免疫治療的療效[12]。

對于二線及以上治療失敗的非小細胞肺癌患者，仍然沒有標準方案可循，但根據(jù)具體病理分型和驅(qū)動基因情況，可以選擇單藥化療、抗血管生成治療或免疫治療等。這類NSCLC患者已經(jīng)經(jīng)歷過多線治療，一般情況較差，免疫治療和節(jié)拍化療相對較低的毒副作用以及另辟蹊徑的抗腫瘤機制為我們提供了新的思路。

本研究具體分析PD-1抑制劑聯(lián)合長春新堿節(jié)拍化療后線治療晚期NSCLC的臨床療效。研究分為單藥組和聯(lián)合組進行，考慮到免疫治療起效時間較長(通常需要2～3個月)，單藥組可能在2個周期(6周)后療效仍未顯現(xiàn)，而聯(lián)合組因為有長春新堿化療藥，起效較快，所以在2個周期和4個周期后評價近期療效，可以看出2個周期后聯(lián)合組客觀緩解率和疾病控制率均高于單藥組；4個周期后，雖然單藥組療效有所提高，但聯(lián)合組客觀緩解率和疾病控制率仍然高于單藥組，療效較確切，差異有統(tǒng)計學意義。進一步按病理類型分層分析發(fā)現(xiàn)，無論是腺癌，還是鱗癌，聯(lián)合組的ORR和DCR均高于單藥組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮可能是因為入組病例數(shù)較少。不良反應方面，無論是單藥組還是聯(lián)合組多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應。聯(lián)合組僅惡心嘔吐和白細胞下降發(fā)生率較單藥組高，差異有統(tǒng)計學意義，但均不嚴重，經(jīng)對癥處理后緩解；其余不良反應兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，由此可見，PD-1抑制劑聯(lián)合長春新堿節(jié)拍化療總體耐受性良好。

總之，聯(lián)合PD-1抑制劑和長春新堿節(jié)拍化療后線治療晚期NSCLC有較好的療效，優(yōu)于PD-1抑制劑單藥治療，毒副作用較小，患者耐受性良好，安全性較高。另一方面，本研究主要觀察近期療效，初步評價了此種聯(lián)合療法的有益趨勢，但節(jié)拍化療的抗血管生成作用及其免疫促進作用、對免疫微環(huán)境的影響以及聯(lián)合療法是否能進一步放大免疫療法的拖尾效應，從而獲得更好的生存期，都有待于進一步研究闡明。