祝穎，韓敏，張嬋，張宇，王衛(wèi)卓，高玙璠

(山東省菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院，山東 菏澤 274000)

支氣管哮喘是多因素引起的以肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)為表現(xiàn)的慢性氣道炎癥反應(yīng)，該病在兒童中常見[1]，其特征為以氣道高反應(yīng)、可逆行的氣流受限伴不同程度呼吸道狹窄或重塑[2-3]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，全球范圍支氣管哮喘患病率逐年增長(zhǎng)，哮喘患者約3億，其中兒童發(fā)病率為3.3%～29.0%[4]。因哮喘不可治愈，識(shí)別哮喘危險(xiǎn)因素并制訂有針對(duì)性的干預(yù)策略對(duì)哮喘的控制和預(yù)防至關(guān)重要。因此，人們對(duì)兒童哮喘發(fā)生的早期因素越來越感興趣，特別是產(chǎn)前暴露于外源性藥物。懷孕期間使用藥物會(huì)以多種方式影響胎兒。早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)阂约靶律鷥浩诎l(fā)病率增加已被證明與母孕期使用藥物有關(guān)。大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)兒童哮喘或過敏的易感性在其出生前或嬰兒期就已經(jīng)建立[5-7]。孕婦是胃食管反流病的高發(fā)人群，西方國(guó)家的發(fā)病率為30%～80%，我國(guó)尚缺乏妊娠期胃食管反流病的大規(guī)模統(tǒng)計(jì)研究[8]，但服用抑酸藥物被認(rèn)為是有效且安全的治療方法。抑酸藥物可抑制蛋白消化吸收，改變消化道免疫系統(tǒng)對(duì)抗食物抗原的方式，使機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，對(duì)懷孕小鼠進(jìn)行抗酸治療可能導(dǎo)致其后代對(duì)食物過敏原的致敏數(shù)量增加。瑞典一項(xiàng)隊(duì)列研究首次表明，母親在懷孕期間使用抑酸藥物與嬰兒發(fā)展為嚴(yán)重兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，暴露于抑酸藥物治療與兒童哮喘發(fā)展相關(guān)，其比值比(OR)為1.51，但不能排除未測(cè)量的殘留混淆危險(xiǎn)因素，例如研究發(fā)現(xiàn)母親患哮喘、孕期吸煙等生活方式或早產(chǎn)都會(huì)增加兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本文旨在進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)價(jià)孕期使用抑酸藥物與兒童哮喘的關(guān)聯(lián)，為一級(jí)預(yù)防的干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)全面檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方以及PubMed，EMBASE，Cochrane，Ovid等數(shù)據(jù)庫。從建庫到2019年10月公開發(fā)表的研究母孕期服用抑酸藥與兒童哮喘關(guān)系的文獻(xiàn)資料。為了確保對(duì)現(xiàn)有研究的完整回顧，掃描了符合條件的文章參考文獻(xiàn)列表以及搜索中返回的相關(guān)系統(tǒng)綜述文章，并檢查了相關(guān)科學(xué)會(huì)議的摘要。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

病例交叉研究和隊(duì)列研究；研究對(duì)象為孕婦和兒童；暴露因素為孕期使用抑酸藥物；研究的觀察組為孕期使用抑酸藥的婦女；研究的對(duì)照組為基于人口登記完成妊娠的婦女。

1.3 質(zhì)量評(píng)估

采用Cochrane推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[14]。在本研究中，我們將低質(zhì)量、中等質(zhì)量和高質(zhì)量的研究分別劃分為0～3分、4～6分和7～9分。根據(jù)NOS的要求，建立了評(píng)分為0～9分的星級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

對(duì)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)中檢索到的所有符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行評(píng)估。由兩位工作人員獨(dú)立進(jìn)行，有爭(zhēng)議者與指導(dǎo)人員討論決定。對(duì)于每項(xiàng)研究，采用數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，包括納入文獻(xiàn)的作者、出版年份、研究類型、隨訪年齡、病例數(shù)和隊(duì)列總例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)和暴露的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型描述；若I2>50%，采取隨機(jī)效應(yīng)模型描述。效應(yīng)量以O(shè)R及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示；發(fā)表偏倚采用漏斗圖評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 檢索情況

共檢索出240項(xiàng)研究。其中8篇[11-12，15-20]研究符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)(2項(xiàng)病例交叉研究和6項(xiàng)隊(duì)列研究)。

2.2 納入研究的一般特征和文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的特征見表1。納入的所有研究均符合NOS量表，均定義為高質(zhì)量研究。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 孕期服用抑酸藥與兒童哮喘發(fā)生關(guān)系的Meta分析

所有抑酸藥物暴露的人群中兒童哮喘發(fā)生率的Meta分析見圖1。數(shù)據(jù)表明，在孕期使用抑酸藥物會(huì)增加兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.34，95%CI1.17～1.54，I2=81%，P<0.000 1)。

圖1 所有抑酸藥物暴露的人群中兒童哮喘發(fā)生率合并分析結(jié)果

本文通過敏感性分析進(jìn)一步評(píng)估異質(zhì)性，并將每個(gè)研究從分析中移除，以評(píng)估I2值的變化，并確定哪些研究對(duì)異質(zhì)性貢獻(xiàn)最大。Hak等[12]研究中的患者數(shù)量少于其他研究，Yitshak-Sade等[17]的研究?jī)H觀察了PPI或H2RAs在孕期的使用。在敏感性分析中，當(dāng)去除Hak等[12]和Yitshak-Sade等[17]的研究時(shí)，I2值從81%下降到0，但結(jié)果仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.49，95%CI1.38～1.61，I2=0，P<0.000 01)(見圖2)。

圖2 去除兩項(xiàng)研究后所有抑酸藥物暴露的人群中兒童哮喘發(fā)生率合并分析結(jié)果

2.3.2 妊娠期服用PPI和H2RAs與兒童哮喘發(fā)生關(guān)聯(lián)的Meta分析

孕期PPI暴露可明顯增加兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.39，95%CI1.21～1.59，I2=44%，P<0.000 01)。同樣孕期H2RAs暴露的人群中兒童哮喘發(fā)生率增加(OR=1.65，95%CI1.49～1.83，I2=15%，P<0.000 1)(見圖3)。

圖3 PPI暴露及H2RAs暴露與兒童哮喘發(fā)生關(guān)系合并分析結(jié)果

2.4 偏移評(píng)價(jià)

用于評(píng)價(jià)結(jié)果的漏斗圖是對(duì)稱的(見圖4)，提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖4 發(fā)表偏移檢驗(yàn)

3 討 論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病[9]。我國(guó)在1990年開始啟動(dòng)了全國(guó)性城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查(每10年1次)。結(jié)果顯示，1990年-2010年我國(guó)城市兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢(shì)。2010年第3次調(diào)查結(jié)果顯示，城市兒童累積哮喘患病率為3.02%[21]。兒童哮喘是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[22]。產(chǎn)前相關(guān)藥物的暴露，如使用抗生素、撲熱息痛、抑酸藥物和孕期吸煙/被動(dòng)吸煙等被認(rèn)為是兒童哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素[23-24]。為了進(jìn)一步了解妊娠期抑酸藥物使用與兒童哮喘發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)及其程度，對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的綜合評(píng)價(jià)。Dehlink等[11]在瑞典進(jìn)行了一項(xiàng)基于人口的登記研究，其中包括1995年—2004年出生的585 716名兒童，并跟蹤調(diào)查到2006年。該報(bào)告稱，孕期接觸抑酸藥物的兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了51%，而與孕期接觸時(shí)間無關(guān)。Hak等[12]在一小部分哮喘兒童中獲得了類似的結(jié)果。Mulder等[16]也描述了產(chǎn)前接觸PPI和H2RAs會(huì)增加后代發(fā)生哮喘和過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)孕期抑酸藥物暴露導(dǎo)致兒童哮喘發(fā)病率增加的機(jī)制仍不十分清楚，但基于小鼠模型和成人的研究結(jié)果表明，抑酸藥物阻礙多肽類的正常代謝，導(dǎo)致IgE增敏和Th2為主的細(xì)胞因子增強(qiáng)[16，25-26]。研究[10]發(fā)現(xiàn)抑酸藥物可通過干擾胃中食物蛋白的消化吸收，導(dǎo)致食物蛋白變性而具有抗原性，形成過敏原。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在器官形成期，抑酸藥物可以通過胎盤影響胎兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育[16-17]。

本文納入的研究經(jīng)文獻(xiàn)匯總后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大，混雜因素較多，主要來源于以下幾方面:第一，納入人群有母親與兒童兩代人，母親相關(guān)因素包括年齡、過敏性疾病、吸煙、飲食、受教育水平、體質(zhì)量指數(shù)等；兒童相關(guān)因素包括分娩方式、性別、胎齡、出生體質(zhì)量、出生后生命早期的感染、胎次等；殘余因素包括居住地、遺傳易感性、就醫(yī)觀念及行為等。第二，暴露因素的獲取方式、抑酸藥物的類型和劑量及頻率、暴露的時(shí)機(jī)不同，而多數(shù)文獻(xiàn)無法提取上述信息，導(dǎo)致異質(zhì)性增加。第三，結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)、獲取方式等不同也可能導(dǎo)致結(jié)果不同。

本次Meta分析有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：第一，這是關(guān)于孕期使用抑酸藥物與兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的較全面的薈萃分析。第二，它通過根據(jù)抑酸藥物的類型(PPI或H2RAs)進(jìn)行分層來更詳細(xì)地檢查其關(guān)聯(lián)性?？傮w抑酸藥物使用存在異質(zhì)性，但亞組分析PPI和H2RAs不存在異質(zhì)性。第三，納入的研究包括隊(duì)列研究、病例交叉研究，其中包括大量的研究和參與者。第四，本研究不存在發(fā)表偏倚。第五，敏感性分析證實(shí)了本文結(jié)果的穩(wěn)定性。

本文Meta分析仍有不足之處。首先，我們薈萃分析中的大多數(shù)研究都是觀察性研究。觀察性研究的設(shè)計(jì)有其固有的局限性，混雜因素包括母親的特征、哮喘的遺傳易感性以及其他可能增加兒童患哮喘風(fēng)險(xiǎn)的共病條件。其次，各研究對(duì)母孕期及嬰幼兒期抑酸藥服用的具體時(shí)期、劑量等因素的相關(guān)信息較為局限。

綜上所述，孕期服用抑酸藥物可增加后代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，這可為臨床醫(yī)生和父母在懷孕期間決定是否服用抗酸藥物提供參考。