劉曉佳，王建中，林恒州，左大輝，蔣太鵬

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis Ⅱ,NF2),是一種常染色體顯性遺傳病，于1822年首先由Wishart報道[1]，多發(fā)于顱內(nèi)、椎管，甚至可能全身多處腫瘤，發(fā)病率遠比Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病低，發(fā)病年齡越早，預(yù)后越差。成人NF2患者癥狀主要表現(xiàn)為前庭神經(jīng)鞘瘤引起的聽力下降、耳鳴、行走不穩(wěn)等，兒童NF2患者則有所不同，首發(fā)癥狀不典型，常以非前庭神經(jīng)鞘瘤癥狀起病，從癥狀首發(fā)到最終確診耗時比成年人長，容易誤診及漏診[2]。目前對于NF2的治療研究主要集中于成人NF2患者的前庭神經(jīng)鞘瘤上，對于椎管內(nèi)多發(fā)鞘瘤的治療報道較少，尤其是兒童患者，合并椎管內(nèi)較大占位的往往壓迫神經(jīng)根造成患者肢體麻木無力、感覺異常、大小便失禁等病變，同樣需積極手術(shù)治療解除占位效應(yīng)，改善患者預(yù)后[3]。本研究納入1例罕見的椎管內(nèi)多發(fā)脊膜瘤合并神經(jīng)鞘瘤的NF2病例，結(jié)合相關(guān)文獻復(fù)習。現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者男，13歲,因“雙下肢乏力5月余，加重1月余”于2020年3月6日入院，查體：神清，對答切題，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，左下肢肌力約2級，右下肢肌力約3級。全身感覺無明顯減退，生理反射存在，雙膝反射亢進，雙下肢Babiskin征陽性。既往史：入院前1個月曾行胃部結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理提示“炎癥性肌纖維母細胞腫瘤”。磁共振結(jié)果示，額頂部中線兩旁及右側(cè)海綿竇旁腫物，考慮腫瘤性病變，腦膜瘤可能性大。雙側(cè)聽神經(jīng)增粗，不排除聽神經(jīng)瘤。C1/2、T2/3、T8-10及腰骶部椎管內(nèi)可見多發(fā)團片及結(jié)節(jié)狀軟組織信號影，左背部軟組織、骶尾部皮下異常強化灶。入院后行“頸1-2、胸1-3、胸8-10椎管內(nèi)多發(fā)硬脊膜瘤+胸2/3左側(cè)椎間孔區(qū)椎管外神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)”，術(shù)中擬探查切除延髓腹側(cè)MRI提示的髓內(nèi)病變，但稍予牽拉延髓，術(shù)中心電監(jiān)測心跳驟停，故予放棄繼續(xù)探查。手術(shù)順利，術(shù)后病理結(jié)果：(C1-2占位、T1-2椎管占位、T8-10椎管占位)符合脊膜瘤，見砂粒體形成，免疫組化示EMA(+),Vim(+),S-100(-),CD34(-),PR(+),Ki-67(+，5%),SOX10(-)；T2-3椎間孔區(qū)占位，符合神經(jīng)鞘瘤，免疫組化示EMA(-),Vim(+),S-100(+),CD34(-),PR散在(+),Ki-67(+，3%),SOX10(+)。見圖1。隨訪3個月，目前患者雙上肢肌力正常，雙上下肢肌力較術(shù)前稍改善，約3級，大小便均可自主控制。

A：雙側(cè)聽神經(jīng)瘤； B：箭頭至上而下分別為延髓髓內(nèi)占位、頸1-2椎管內(nèi)硬脊膜瘤、胸1-3椎管內(nèi)硬脊膜瘤； C：胸8-10椎管內(nèi)硬脊膜瘤； D：延髓髓內(nèi)占位； E：延髓髓內(nèi)占位； F：胸2/3左側(cè)椎間孔區(qū)椎管外神經(jīng)鞘瘤； G：術(shù)后病理檢查結(jié)果(HE染色，×100)

2 討 論

神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)是一種基因疾病，起源于神經(jīng)鞘膜層的腫瘤，常合并全身多處腫瘤，以神經(jīng)系統(tǒng)、椎管及脊髓、皮膚、骨骼多見，可分為NF1型和NF2型，NF1型為周圍性神經(jīng)纖維瘤病，占神經(jīng)纖維瘤病的90%以上；NF2型為中樞性神經(jīng)纖維瘤病，又稱MISME綜合征(多發(fā)遺傳性神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤和室管膜瘤)，是一種常染色體顯性遺傳病，由染色體22q 12.2處的基因突變，導(dǎo)致神經(jīng)膜蛋白(又稱為Merlin)失活而發(fā)病，發(fā)病率約1/5 000，其中50%為遺傳，50%為基因突變導(dǎo)致[4]。目前研究表明，NF2基因突變類型超過200種，較常見的包括無義突變、錯義突變、小片段缺失以及剪接部位內(nèi)含子突變，這些突變類型占總數(shù)的75%以上[5]。研究表明，臨床癥狀較輕的NF2患者，其基因突變的類型為錯義突變、框架內(nèi)缺失突變或大片段缺失，從而造成Merlin蛋白功能部分缺失；而在臨床癥狀較重的患者中，研究發(fā)現(xiàn)其基因主要發(fā)生無義突變、移碼突變或剪切位點突變，從而形成截頂體蛋白，導(dǎo)致Merlin蛋白功能完全喪失，這使得患者的臨床癥狀更加嚴重。另外，研究發(fā)現(xiàn)NF2患者的疾病嚴重程度也跟其突變所在的外顯子區(qū)域不同有關(guān)，1-5號外顯子區(qū)域突變比11-15號外顯子突變的患者病情更嚴重[6]。

NF2患者多以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤為特征表現(xiàn)，發(fā)生率可達95%，常合并神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、眼玻璃體混濁和皮膚相關(guān)病變，其中50%～78%可發(fā)生神經(jīng)鞘瘤、60%～84%可發(fā)生腦膜瘤、37%可發(fā)生室管膜瘤[7]，甚至可合并白血病及胃腸道平滑肌瘤(本報告病例即有合并胃部炎癥性肌纖維母細胞腫瘤)。NF2的診斷主要基于患者的影像學表現(xiàn)，目前國際上公認NF2的診斷主要依據(jù)1988年美國國立衛(wèi)生研究所會議所通過的診斷標準，出現(xiàn)以下情況之一即可確診：(1)影像學(MRI或CT)證實雙側(cè)聽神經(jīng)瘤；(2)一級直系親屬(父母、子女、兄弟姐妹)中有人患NF2，加以下條件之一：①患者年齡<30歲，患單側(cè)聽神經(jīng)瘤；②合并腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤、后囊下晶狀體混濁中的任意兩種[8]。NF2在臨床上可分為三個亞型：(1)Wishart型(重型)，發(fā)病年齡較輕，多在10～20歲，主要表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤并發(fā)顱內(nèi)其他腫瘤及脊髓腫瘤，病情進展快，且預(yù)后較差，本研究病例符合重型的標準；(2)Gardner型(輕型)，發(fā)病年齡較大，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，較少合并顱內(nèi)和脊髓腫瘤；(3)Segmental型(不完全型)，主要表現(xiàn)為單側(cè)聽神經(jīng)瘤合并同側(cè)的腦膜瘤，或局限于部分周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多發(fā)神經(jīng)鞘瘤。

由于NF2的臨床特征表現(xiàn)多為顱內(nèi)腫瘤病變的癥狀，尤其是聽神經(jīng)瘤的病變，故目前的NF2的治療方法研究多集中于此，對于聽神經(jīng)瘤的治療需根據(jù)腫瘤大小及聽力水平而量身定制，盡可能切除腫瘤的同時需最大程度地保護聽力水平。對于較小的聽神經(jīng)瘤且聽力未明顯受損時，由于大多數(shù)腫瘤生長緩慢，國外多個研究表明保守治療、定期監(jiān)測腫瘤生長可作為首選的方式[9-10]。國外亦有部分學者對此持不同的觀點，認為NF2腫瘤繼續(xù)生長最終將導(dǎo)致腦積水、腦干受壓、顱內(nèi)壓升高及手術(shù)難度的增大，觀察等待有可能使患者失去最佳手術(shù)時機，早期診斷及早期手術(shù)可提高患者的面聽神經(jīng)保留率，解除顱高壓及腦積水，從而提高患者的生存率及改善預(yù)后。Nowak等[11]報道30例NF2患者的手術(shù)切除經(jīng)驗，其腫瘤大小均<2.5 cm，手術(shù)的全切率及聽力保留率均較大型聽神經(jīng)瘤高，因此主張即使對于小型的NF2聽神經(jīng)瘤患者，仍應(yīng)積極且盡早手術(shù)治療，可提高面聽神經(jīng)保留率及改善患者預(yù)后。Ferner等[12]認為對于早期的NF2患者實施聽神經(jīng)瘤切除術(shù)是可行且對患者獲益的策略。陳立華等[13]報道16例NF2聽神經(jīng)瘤患者，其中雙側(cè)聽神經(jīng)瘤9例，單側(cè)7例，共25例聽神經(jīng)瘤，采用乙狀竇后入路，術(shù)中使用電生理監(jiān)測，腫瘤全切22例，次全切除3例。術(shù)前11例患者有殘余聽力，術(shù)后5例不同程度保留聽力，聽力保留率為45.5%(5/11)；25例腫瘤中有23例面神經(jīng)得以解剖保留(23/25，92%)，術(shù)后半年復(fù)查面神經(jīng)功能采用House-Brackmann(H-B)評分Ⅰ-Ⅲ級23側(cè)，H-B Ⅳ級2側(cè)，平均隨訪38.4個月，腫瘤均得到有效控制，未見腫瘤復(fù)發(fā)或增大。NF2患者的聽神經(jīng)瘤起源與單純的聽神經(jīng)瘤患者不一樣，手術(shù)切除難度往往較單純聽神經(jīng)瘤患者更大，這是因為單純聽神經(jīng)瘤患者的腫瘤起源于前庭神經(jīng)上支的中樞與周圍部分的移行處的髓鞘(Obersteiner-Redlich區(qū))，而聽神經(jīng)瘤的NF2患者的聽神經(jīng)瘤可起源于聽神經(jīng)的任意部位，且往往多發(fā)，沿神經(jīng)串珠樣生長，界限不清，難以分離[14]。不適宜手術(shù)治療或術(shù)后有殘留的患者，可采取立體定向放射治療，主要目的是控制腫瘤生長速度及保留聽神經(jīng)的功能[15]。

NF2患者中63%～89%可并發(fā)椎管內(nèi)腫瘤，且其中有37%～84%為髓內(nèi)腫瘤，髓內(nèi)腫瘤多為室管膜瘤，多位于頸段[16-17]。張明山等[18]報道了4例多發(fā)椎管內(nèi)占位的NF2患者，年齡均在20歲以下，其髓內(nèi)病變均為室管膜瘤，而椎管內(nèi)髓外病變?yōu)榧鼓ち黾吧窠?jīng)纖維瘤。需注意的是，在兒童脊膜瘤患者中，合并NF2的比例較高，羅偉等[19]報道了12例兒童脊膜瘤患者，其NF2發(fā)生為50%；國外文獻報道為25%～40%[20-21]，在成年人中，NF2患者發(fā)生脊膜瘤的概率約9%[22]。由于NF2患者椎管內(nèi)腫瘤常累及多個部位，可同時發(fā)生于髓內(nèi)及髓外，多表現(xiàn)為感覺障礙、疼痛、肌力下降、大小便失禁等脊髓受壓或神經(jīng)根刺激的癥狀，表現(xiàn)與散發(fā)的椎管內(nèi)腫瘤癥狀類似，臨床上需注意對疑似NF2患者行頭顱及全脊髓MRI檢查以協(xié)助診斷。對于產(chǎn)生壓迫癥狀的NF2多發(fā)椎管內(nèi)腫瘤，通常需切除腫瘤以解壓，盡可能通過一次手術(shù)切除產(chǎn)生癥狀的腫瘤，但當腫瘤與脊髓黏連緊密、邊界不清時，可不必勉強切除所有的腫瘤，做適當減壓即可，以免產(chǎn)生嚴重的手術(shù)并發(fā)癥。對于癥狀不明顯、體積較小或位于馬尾部呈簇狀生長的椎管內(nèi)神經(jīng)鞘瘤應(yīng)予保守治療。近期一項研究表明，椎管內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的年均生長率僅為(2.3±5.5)%[23]，可適當予止痛等對癥治療，但需注意密切隨訪觀察。對于NF2椎管內(nèi)腫瘤,放療及化療均不敏感[24]，目前主要以手術(shù)治療為主，由于腫瘤往往多發(fā)，臨床上應(yīng)該嚴格把握手術(shù)指征，對產(chǎn)生壓迫癥狀的腫瘤積極切除，而對于較小的腫瘤可嚴密隨訪觀察。

NF2作為一種遺傳因素或基因突變導(dǎo)致的全身性疾病，多發(fā)腫瘤的風險高于正常人群，目前尚無根治的方法，主要治療策略仍是外科手術(shù)和放射治療為主，但這兩種方法不可避免地給患者帶來一些相關(guān)的并發(fā)癥，且只能控制腫瘤的發(fā)展，無法根治病因。藥物治療是NF2研究的另一個熱點，有效的藥物治療可延緩腫瘤生長速度，延長聽力喪失時間，降低再次手術(shù)的幾率，提高患者生存質(zhì)量。目前NF2主要治療藥物為貝伐單抗和依維莫司，對于控制腫瘤的生長有一定療效，國外學者研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗治療與血漿內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子、肝細胞生長因子和基質(zhì)細胞衍生因子1α水平相關(guān)，且對Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病患者雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤造成的聽力損失有一定的療效[25]。但目前的藥物治療仍有局限性，存在不同程度的不良反應(yīng)及耐藥性，總體效果仍難以令人滿意[26]?？偟膩碚f，NF2患者需根據(jù)患者的個體差異及產(chǎn)生的臨床癥狀采取不同的治療方法，未來隨著分子生物學的發(fā)展有望得到根本的治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。