孫凱頡，李英斌，李清泉，褚冬，張光敏

無功能性垂體腺瘤(non-function pituitary adenomas，NFPAs)是由腺垂體引起的最常見的垂體腺瘤亞型，占全部垂體腺瘤的14%～55%[1-2]，占外科手術(shù)治療的垂體腺瘤的30%～40%[3]，特征是缺乏激素分泌過多的臨床證據(jù)。NFPAs的微腺瘤(<1 cm)通常無臨床癥狀，NFPAs發(fā)現(xiàn)時常見為大腺瘤(≥1 cm)或巨大腺瘤(≥3 cm)，常因腫瘤對周圍結(jié)構(gòu)的影響而出現(xiàn)體征和癥狀，引起頭痛、視力視野障礙或垂體功能低下[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《內(nèi)分泌腫瘤分類》第4版(WHO 2017)[4]，NFPAs可分為八種亞型：沉默性腺炎，皮質(zhì)激素，體細胞生長激素，甲狀腺營養(yǎng)素，乳腺營養(yǎng)素，多發(fā)性激素Pit-1，空細胞和雙重/三倍的NFPAs。NFPAs的治療策略根據(jù)患者年齡、垂體功能和患者選擇進行個性化設定，但考慮到終身腫瘤生長的可能性更高，NFPAs應首選手術(shù)治療[5]。本研究回顧性分析2015年1月—2019年12月南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科采用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶切除NFPAs的45例患者，探討NFPAs接受手術(shù)治療后的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入45例，其中男15例，女30例；年齡16～79歲，平均年齡(53.3±14.4)歲；絕經(jīng)后女性15例，無孕期女性；其中42例為首次診斷發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者，3例為術(shù)后復發(fā)垂體腺瘤，臨床表現(xiàn)為頭痛20例，主要以眉心或雙顳側(cè)疼痛為主，視覺障礙24例，術(shù)前平均視覺損害評分VIS(44.88±26.75)分；內(nèi)分泌檢查泌乳素(prolactin，PRL)輕度升高5例(<100 ng/mL)，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高2例，生長激素(growth hormone，GH)輕度升高1例，促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)升高1例，三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)降低2例，甲狀腺素(thyroxine，T4)降低2例。

1.2 術(shù)前內(nèi)分泌檢查 所有患者術(shù)前均行內(nèi)分泌檢查，包括GH、PRL、血尿皮質(zhì)醇、甲狀腺功能7項、性激素5項、促腎上腺激素及胰島素樣生長因子，排除功能性垂體腺瘤。約25%～65%的NFPAs患者因垂體柄受壓而引起輕度高泌乳素血癥[6]，Hong等[7]發(fā)現(xiàn)NFPAs常見的PRL水平<100 ng/mL,PRL垂體腺瘤>250 ng/mL，因此PRL升高但<100 ng/mL的仍納入NFPAs研究。

1.3 術(shù)前視覺功能評估 所有患者均在術(shù)前采用對數(shù)視力表檢測視力，全自動視野儀檢測視野，并排除原發(fā)性眼部疾病。計算術(shù)前視覺損害評分(visual impairment score，VIS)與術(shù)后VIS進行比較。

1.4 影像學評估 所有患者術(shù)前均行1.5 T或3.0 T垂體核磁共振平掃及增強，了解垂體大小及周邊侵襲情況。根據(jù)垂體冠狀位T1增強進行Knosp分級[8]，0級18例，1級16例，2級4例，3級3例，4級4例。行蝶鞍區(qū)CT薄層掃描及三維成像(3D-CT)根據(jù)蝶竇氣化類型進行蝶竇分型[9]，全鞍型21例，半鞍型13例，鞍枕型6例，鞍前型5例。

1.5 手術(shù)方式 所有患者術(shù)前3 d左氧氟沙星滴鼻液滴鼻，術(shù)前2 h剪除鼻毛，行常規(guī)氣管內(nèi)插管全身麻醉。雙側(cè)鼻腔內(nèi)以腎上腺素棉片填塞7 min收縮鼻腔黏膜，取出棉片后填入碘伏棉片清潔鼻腔。采用0°和30° STORZ神經(jīng)內(nèi)鏡系統(tǒng)，以及配套影像顯示、采集系統(tǒng)，雙極電凝、高速氣鉆(Medtronic)、內(nèi)鏡專用手術(shù)器械。術(shù)中患者取仰臥位，頭部略后仰10°～15°，先從右側(cè)鼻孔進入，將中鼻甲推向外側(cè)，確認蝶竇開口后，從蝶竇開口向蝶竇前壁和鼻中隔的篩骨垂直板上做弧形切口；將鼻黏膜成瓣后翻向后鼻孔，充分暴露蝶竇前壁及鼻中隔，使用金剛磨砂鉆磨除蝶竇前壁骨質(zhì)，暴露蝶竇后清除蝶竇內(nèi)壁黏膜；打開鞍底骨質(zhì)暴露鞍底硬膜，確認術(shù)區(qū)無活動出血后，電凝鞍底硬膜并十字切開，暴露腫瘤；使用取瘤鉗鑷取腫瘤組織留做病理檢查，然后使用環(huán)形刮匙及吸引器切除腫瘤，更換30°神經(jīng)內(nèi)鏡切除鞍上及海綿竇內(nèi)腫瘤。切除腫瘤后無術(shù)中腦脊液漏，則鞍內(nèi)使用流體明膠填塞，并使用人工硬腦膜、生物膠修復鞍底。本組病例中有3例出現(xiàn)術(shù)中腦脊液漏，術(shù)中取自體脂肪、人工硬腦膜及自體鼻黏膜行鞍底重建，使用油紗條填塞雙側(cè)鼻腔，術(shù)后3～5 d拔除紗條。所有切除標本送病理科。

1.6 術(shù)后評估 術(shù)后立即復查血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)、尿常規(guī)，行24 h動態(tài)尿量監(jiān)測；術(shù)后24 h行頭顱CT了解顱內(nèi)有無出血；術(shù)后48～72 h復查垂體核磁共振評估手術(shù)切除效果，行內(nèi)分泌學檢查評估激素水平及視覺功能評估術(shù)后視覺功能改善情況；隨訪患者臨床癥狀改善情況，定期復查垂體核磁共振評估腫瘤復發(fā)率，術(shù)后3個月隨訪視覺功能。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)療效 腫瘤全部切除43例(95.6%)，次全切除1例(2.2%)，部分切除1例(2.2%)，平均術(shù)中出血(102.67±53.49)mL，平均手術(shù)時間(85.64±34.66)min，平均住院時間(9.0±5.3)d。術(shù)后內(nèi)分泌復查：PRL恢復正常4例，無明顯變化1例，TSH恢復正常2例，GH恢復正常 1例，LH無明顯變化1例，T3無明顯變化2例，T4無明顯變化2例；術(shù)后新增TSH水平降低6例，術(shù)后新增PRL水平降低4例。術(shù)后出現(xiàn)1例腎上腺功能減退(2.2%)，為血清皮質(zhì)醇(cortisol,COR)及促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin,ACTH)均低于正常范圍下限，其余激素水平正常，行氫化可的松30 mg/d替代治療，隨訪3個月復查血清COR及ATCH水平恢復至正常范圍后停藥，且無腎上腺功能減退的不適癥狀；暫時性尿崩癥3例(6.7%)，經(jīng)補液及口服醋酸去氨加壓素0.1 mg/次，2～3 d恢復，無永久性尿崩癥出現(xiàn)；腦脊液鼻漏1例(2.2%)，為雙側(cè)鼻孔持續(xù)低流量流出清亮液體，行抗生素抗感染并保守治療2周后，對患者進行腰大池引流，控制腦脊液引流速度200～300 mL/d，持續(xù)至患者腦脊液鼻漏停止，兩次腦脊液檢查正常后進行拔管。

2.2 隨訪 45例術(shù)后平均隨訪時間(22.2±11.9)個月。隨訪期間1例(2.2%)復發(fā)，為次全切除患者。1例部分切除患者于外院行放射性治療后未復發(fā)。頭痛癥狀術(shù)后緩解18例，緩解率90%；視覺障礙24例術(shù)后平均視覺損害評分VIS(21.13±21.77)分，術(shù)前VIS與術(shù)后VIS差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002,P<0.05)，無術(shù)后視覺障礙惡化病例。

2.3 典型病例 患者，女，63歲，頭痛1個月，3.0 T核磁平掃及增強提示垂體腺瘤，大小約1.6 cm×1.7 cm×1.2 cm。術(shù)前視力視野檢查正常，內(nèi)分泌檢查正常，診斷為NFPAs。完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌，在神經(jīng)內(nèi)鏡下行經(jīng)鼻-蝶垂體腺瘤切除。術(shù)后2周復查垂體3.0 T核磁平掃及增強，影像學腫瘤全部切除，術(shù)后病理提示NFPAs，術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生，隨訪3年腫瘤未復發(fā)。

A、B：患者術(shù)前垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)提示垂體腺瘤，考慮垂體大腺瘤； C：術(shù)中蝶竇打開后見鞍底； D：術(shù)中硬膜打開中后見灰紅色腫瘤組織； E：術(shù)中腫瘤切除后顯露鞍隔； F、G：患者術(shù)后復查垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)可見腫瘤影像學全切； H、I：術(shù)后第三年患者復查垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)提示腫瘤未復發(fā)

3 討 論

NFPAs治療方式主要有手術(shù)治療、藥物治療和放射治療[10]。Hardy在1969年首次通過口鼻蝶入路行顯微鏡下垂體腺瘤切除術(shù)，后發(fā)展為經(jīng)典的垂體腺瘤術(shù)式。但是顯微鏡下手術(shù)視野限制容易造成腫瘤殘余，成為術(shù)后臨床效果改善不明顯及后期腫瘤復發(fā)的危險因素。Jankowski于1992年首次使用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路切除垂體腺瘤，神經(jīng)內(nèi)鏡擁有相對較大的操作空間，深部光源照明，多角度直視下操作等優(yōu)勢[11-12]。與顯微鏡手術(shù)比較，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)擁有更高的腫瘤全切除率及更低的并發(fā)癥發(fā)生率。MameLak等[13]研究指出了傳統(tǒng)雙人四手內(nèi)鏡操作與氣動固定支架手術(shù)無療效差異，但是較顯微鏡操作手術(shù)療效優(yōu)勢大。近年來，由于神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復快等優(yōu)點，在國內(nèi)眾多神經(jīng)外科中心受到推廣。本研究就內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶NFPAs切除的手術(shù)療效展開討論。

所有患者均順利完成神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)，腫瘤的全切率達到95.6%，高于73%的神經(jīng)內(nèi)鏡總體腫瘤全切率，對比已有的顯微鏡下全切率60%存在較大優(yōu)勢[14]，且隨訪至今復發(fā)率2.2%，優(yōu)于顯微鏡手術(shù)[15]。本研究認為本組患者腫瘤切除率高于平均水平的原因有下：(1)術(shù)區(qū)的徹底暴露，本研究中的3例復發(fā)性垂體腺瘤，2例在術(shù)中發(fā)現(xiàn)前次手術(shù)暴露不充分，主要為蝶竇前壁及鞍底骨質(zhì)暴露不徹底，原則上鞍底骨質(zhì)需要充分磨除，即鞍底兩側(cè)暴露達海綿竇內(nèi)側(cè)，前上達前海綿間竇，后下達后海綿間竇，實現(xiàn)“blue to blue”[16]，暴露不徹底導致存在視野盲區(qū)及操作空間狹小等缺點。術(shù)中在未擴大鞍底骨質(zhì)情況下，即使更換30°鏡仍存在視野盲區(qū)，且內(nèi)鏡器械無法到達鞍膈海綿竇夾角等位置，通過擴大鞍底骨質(zhì)后，完成腫瘤全切，充分暴露有利于術(shù)中操作及內(nèi)鏡下觀察，利于腫瘤全切；(2)Knosp分級Ⅲ、Ⅳ級的高度侵襲垂體腺瘤，極大地阻礙了手術(shù)入路與切除。Knosp分級Ⅲ級的垂體腺瘤，根據(jù)腫瘤的位置及對海綿竇的侵襲程度，術(shù)前進行完善的準備，通常采用標準的內(nèi)鏡下入路可實現(xiàn)腫瘤的完全切除。在Knosp分級Ⅳ級的垂體腺瘤中，腫瘤外側(cè)侵襲生長，包繞海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動脈，以及視野盲區(qū)出現(xiàn)，增加了手術(shù)過程中對神經(jīng)、重要血管及組織損傷的幾率，同時易殘余腫瘤。本組Knosp分級Ⅳ級的患者，均在術(shù)前行三維計算機斷層掃描(3D-CT)術(shù)前造模[17]，可以在術(shù)前為術(shù)者提供可靠的解剖學指導。陽吉虎等[18]認為根據(jù)腫瘤的體積大小及侵襲位置不同選擇不同的手術(shù)入路，可以最大限度地暴露腫瘤。本研究中，術(shù)者通過選擇不同角度的神經(jīng)內(nèi)鏡鏡頭，亦可擴大術(shù)區(qū)視野，采用不同曲度的吸引器、取瘤鉗及刮匙，在標準鼻碟入路下也可達到較好的切除效果；(3)本組患者術(shù)前均行蝶鞍區(qū)CT薄層掃描，可以直觀了解蝶竇解剖結(jié)構(gòu)及其與周圍結(jié)構(gòu)相鄰的關(guān)系，施術(shù)者在術(shù)前對于蝶竇和后組篩竇氣化的情況、蝶竇內(nèi)分隔的位置、鞍底的形態(tài)、視神經(jīng)管和海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動脈的位置及空間關(guān)系有充分了解，這大大提高了術(shù)中的安全性、有效性及腫瘤切除率[19]。

NFPAs的臨床癥狀主要與腫瘤直接壓迫有關(guān)，頭痛常出現(xiàn)于NFPAs早期，其主要原因系腫瘤直接刺激或鞍內(nèi)壓力增高引起垂體硬膜囊及鞍膈受壓所致。當垂體腺瘤生長到突破鞍膈后，鞍內(nèi)壓常降低，頭痛可減輕或者消失。晚期垂體腺瘤繼續(xù)生長侵襲顱底硬膜血管，壓迫三叉神經(jīng)，或者突入第三腦室引起腦積水時，頭痛可再次加重。本組18例患者術(shù)后頭痛不同程度緩解，緩解率達90%，顯微鏡與內(nèi)鏡均可在垂體腺瘤切除后達到鞍內(nèi)減壓效果，兩者不存在明顯差異。視力減退及視野缺損是垂體腺瘤的另一常見表現(xiàn)[20]，是垂體腺瘤壓迫視交叉所致，典型表現(xiàn)為雙眼顳側(cè)偏盲。術(shù)后視覺功能改善率在已發(fā)表的研究中有所不同，但平均緩解率約80%[21]；本研究18例獲得術(shù)后視覺障礙改善，改善率75%，略低于平均值，但對比術(shù)前術(shù)后VIS，手術(shù)治療效果確切。對于大多數(shù)患者來說，有效地切除垂體腺瘤可以改善視力視野情況，神經(jīng)內(nèi)鏡相較顯微鏡對于視交叉直視更為清楚。Muskens等[21]表明視覺癥狀的改善與腫瘤全切率無關(guān)，術(shù)前視覺癥狀的持續(xù)時間和嚴重程度與術(shù)后改善情況關(guān)系更為密切，手術(shù)前癥狀持續(xù)時間較長(≥1年)的患者在切除后的視力結(jié)果明顯較差。神經(jīng)內(nèi)鏡可以在較深的視野，近距離地觀察病變，為深部提供良好的觀察質(zhì)量，將神經(jīng)外科醫(yī)師的“眼睛”帶到手術(shù)區(qū)域，有利于精細手術(shù)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡術(shù)后患者的臨床癥狀與內(nèi)分泌改善效果普遍優(yōu)于顯微鏡。

術(shù)后的尿崩癥與垂體功能低下、垂體柄及垂體組織受損有關(guān)，神經(jīng)外科醫(yī)師在術(shù)中對于腫瘤組織與正常垂體組織的辨認極為重要，因盡可能減少對于正常垂體組織及垂體柄的干擾[22]。神經(jīng)內(nèi)鏡的操作特性，術(shù)者可以在術(shù)中清楚辨認正常垂體與腫瘤，嚴格堅持瘤內(nèi)操作，可以最大限度地降低對垂體柄的干擾，減少術(shù)后并發(fā)癥的風險。垂體術(shù)后24～48 h內(nèi)有18%～31%的患者發(fā)生尿崩癥[23]，本研究中3例(6.7%)患者術(shù)后出現(xiàn)暫時性尿崩癥，治療策略為醋酸去氨加壓素0.1 mg/次。術(shù)后有1.4%～19.8%患者可能出現(xiàn)垂體功能減退[22]，本研究中出現(xiàn)術(shù)后腎上腺功能不全1例(2.2%)，治療策略為氫化可的松替代治療，并在術(shù)后定期隨訪評估腎上腺功能，自身激素水平恢復正常后停止替代治療。垂體術(shù)后腦脊液漏發(fā)生率為0.5%～14%[24]，術(shù)后出現(xiàn)腦脊液鼻漏1例(2.2%)，垂體術(shù)后腦脊液漏發(fā)生多考慮與術(shù)中操作有關(guān)，術(shù)中的熟練操作可有效降低并發(fā)癥發(fā)生。熟悉鞍區(qū)的解剖，熟練使用內(nèi)鏡下手術(shù)器械，減少對于鞍內(nèi)血管、神經(jīng)及垂體柄等的牽拉，輕柔操作可有效降低鞍膈內(nèi)蛛網(wǎng)膜破裂概率。對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腦脊液漏的患者，完善的鞍底重建可以有效地降低術(shù)后相應并發(fā)癥發(fā)生率[25]。研究表明顯微鏡下手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的危險度為內(nèi)鏡下手術(shù)的1.9倍[26]。

綜上所述，神經(jīng)內(nèi)鏡憑借其優(yōu)秀的操作空間，深部的光源照射以及多角度地直視操作等優(yōu)勢，相比于顯微鏡手術(shù)，保留骨性鼻中隔的內(nèi)鏡手術(shù)擁有更小的創(chuàng)傷，術(shù)中更清晰的解剖位置及對于正常組織的保護減少了手術(shù)并發(fā)癥，更高的腫瘤全切率使得術(shù)后臨床癥狀緩解明顯。證明了神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻碟切除NFPAs手術(shù)相較于顯微鏡具有更好的安全性及有效性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。