王 漢，王敦方，宋紅新，馬旭冉，苗金雪，李 佳，楊偉鵬，王海南

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林 長春 130117；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；3. 清華大學(xué)醫(yī)院，北京100084；4.國家藥品監(jiān)督管理局，北京 100053）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是由糖尿病所致的慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD），是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，也是世界范圍內(nèi)終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）最常見的病因［1］。流行病學(xué)研究表明，全球糖尿病人數(shù)共計(jì)4.25 億人，如果不加干預(yù)，到2045年全球糖尿病患者人數(shù)將上升至6.29 億人［2］。隨著糖尿病的流行，DN 的發(fā)病率呈快速增長趨勢。大約30%～40%的糖尿病患者發(fā)展為DN，三分之一的患者進(jìn)一步發(fā)展為ESRD，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

DN 的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。目前認(rèn)為其與長期的高血糖、糖基化終末產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、多元醇通路、蛋白激酶C 活性增高等途徑相關(guān)，同時遺傳易感性和環(huán)境因素也發(fā)揮著重要作用，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化，引起DN 的發(fā)生和發(fā)展。近年來研究表明，腸道菌群失衡是肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、腸道疾病及心血管等多種代謝性疾病的直接誘因［3］。最近人們認(rèn)識到，腸道菌群的變化在DN 的發(fā)生發(fā)展中也可能起到了重要作用，但具體機(jī)制尚未明確，而針對腸道菌群的治療方法被認(rèn)為是防治DN 策略的新途徑。因此，探究腸道菌群在DN 發(fā)病機(jī)制中的作用及探尋以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療策略，具有重要的科學(xué)價值。

1 DN 患者與健康人群腸道菌群的差異

DN 患者存在腸道菌群失調(diào)［4，5］，實(shí)時熒光定量PCR、16S rRNA基因高通量測序等技術(shù)可以深入地研究DN 患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)。Tao 等［6］研究分析了經(jīng)活檢證實(shí)的DN、無腎臟疾病的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和健康患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)三者之間腸道菌群的組成、相對豐度存在顯著性差異。在屬水平上，與DM 患者相比較，DN 患 者Escherichia shigella明 顯 升 高，Prevotella明顯下降。從而證明了腸道菌群可能參與了DM 到DN 的發(fā)展，并且通過檢測糞便中Escherichia shigella與Prevotella的比例，可以將DN 從DM 患者 中區(qū)別開來，這可能有助于DN 的臨床診斷［6］。Salguero等［7］通過同樣的方法對DN（4 期～5 期）患者腸道菌群進(jìn)行分析，與健康對照患者相比，DN 患者革蘭氏陰性菌門（Proteobacteria，Verrucomicrobia和Fusobacteria）豐度顯著增加。研究人員在不同的DN動物模型（rat，mice）糞便樣本中研究發(fā)現(xiàn)Bacteriodetes/Firmicute 比 例 增 加［8，9］，這 與1 型 糖 尿 病 兒童［10］和T2DM［11］患者研究數(shù)據(jù)相似。此外，Bacteriodetes 豐度的增加和Firmicute 豐度的減少也被證明與血糖和肥胖密切相關(guān)［11，12］，但是本結(jié)論卻存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)DN 患者糞便樣本中Firmicute 豐度降低，關(guān)聯(lián)分析也表明Firmicute 與空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及尿白蛋白肌酐比值（UACR）呈顯著負(fù)相關(guān)，但是未發(fā)現(xiàn)Bacteriodetes 豐度有明顯的升高［6］。另外，一些益生菌（Lactobacillus和Bifidobacterium）在DN 患者腸道中相對豐度降低，并且其相對豐度與蛋白尿嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［5］。

除此之外，DN 患者體內(nèi)可以檢測出大量的有害細(xì)菌代謝物，而有益代謝物降低。由此可以推測，DN 患者腸道菌群變化為有害代謝細(xì)菌類群的增殖和有益代謝細(xì)菌類群的減少，具體表現(xiàn)為產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）菌群減少，促進(jìn)內(nèi)毒素、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）和對甲酚硫酸鹽（p-cresol Sulfate，PCS）等有害物質(zhì)生成的細(xì)菌類群的擴(kuò)大［4］。

2 腸道菌群對DN 發(fā)生發(fā)展的介導(dǎo)作用

“微生物-腸-腎軸”理論闡明了腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能、腸道黏膜屏障與腎臟在物質(zhì)代謝、免疫及炎性反應(yīng)等多方面存在的緊密聯(lián)系［13］。DN 患者腸道菌群組成和功能發(fā)生改變，破壞了腸上皮屏障，腸道微生物產(chǎn)生的有毒代謝物增加，引起了慢性炎癥、血流動力變化、能量失衡、糖脂代謝紊亂和血管內(nèi)皮損傷等，加重了腎臟疾病的進(jìn)展（表1）。由于DN 患者腎小球?yàn)V過率下降，體內(nèi)大量的代謝廢物無法經(jīng)腎臟排泄而堆積，經(jīng)腸壁進(jìn)入腸腔，導(dǎo)致腸道環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)一步又加重了腸道菌群失調(diào)［14］。因此，DN 和腸道菌群失調(diào)相互影響、互相調(diào)控，這種關(guān)系使機(jī)體處于惡性循環(huán)中。

表1 腸道菌群代謝在DN 發(fā)病機(jī)制中的作用Tab 1 The role of gut microbiota metabolism in the pathogenesis of diabetic nephropathy

2.1 內(nèi)毒素與慢性炎癥

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）亦稱內(nèi)毒素，是革蘭氏陰性菌外膜的成分，在體內(nèi)能激發(fā)多種炎癥反應(yīng)。在DN 患者及動物模型血液中可以檢測到內(nèi)毒素，是由于“腸漏”導(dǎo)致的LPS 通過小腸黏膜的緊密連接處進(jìn)入血液循環(huán)［23］。在腎臟中，細(xì)胞表面模式受體Toll 樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）和TLR4 的調(diào)控已參與了DN 中炎癥的發(fā)病機(jī)制。越來越多的證據(jù)表明，LPS 在宿主體內(nèi)引起的腎臟炎 癥 反 應(yīng) 是 通 過TLR2/4 相 關(guān) 通 路 介 導(dǎo) 的［24，25］（圖1）。LPS 與TLRs 受體結(jié)合激活MyD88/NF-κB 信號通路，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）增加腎臟組織炎癥。TLRs 的激活也促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的分泌，介導(dǎo)了腎系膜細(xì)胞的增殖、腎小球硬化和間質(zhì)的纖維化［26］。在TLR2 受體基因缺陷的1 型DN 小鼠模型中，腎臟MyD88 信號通路減弱，蛋白尿、足細(xì)胞和腎小管損傷、巨噬細(xì)胞積聚和促炎細(xì)胞因子減少［27］。另 一 項(xiàng) 關(guān) 于1 型DN 的 研 究 表 明，在 缺 乏TLR4 受體的小鼠，腎臟NF-κB 激活減少，可免受蛋白尿、系膜擴(kuò)張、腎小球硬化和腎功能喪失的影響［28］。牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）是引起牙周炎的主要微生物，其外膜成分脂多糖（Pg-LPS）與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞TLRs 受體結(jié)合，可導(dǎo)致1 型糖尿病小鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的T2DM 小鼠發(fā)展為DN，引起腎小球1 型膠原纖維（type 1 collagen）蛋白的表達(dá)、蛋白尿、SCr、BUN 的升高，并降低糖尿病鼠的存活率［26，29］。因此，LPS 破壞腸黏膜屏障與腎臟TLRs 受體結(jié)合激活NF-κB 信號通路是腸道菌群介導(dǎo)DN 的炎癥機(jī)制。

圖1 炎癥反應(yīng)和SCFAs 減少在DN 進(jìn)展中起關(guān)鍵作用Fig 1 The inflammatory responses and decreased short-chain fatty acids play a critical role in the progression of diabetic nephropathy

2.2 短鏈脂肪酸與能量平衡

短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道微生物群通過發(fā)酵宿主不能消化吸收的膳食多糖而產(chǎn)生，其不僅是腸道菌群維持腸道免疫的介質(zhì)，而且作為信號分子，可被游離脂肪酸受體2（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR2）（是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，也稱為GPR43）和游離脂肪酸受體3（FFAR3，也稱為GPR41）識別并激活體內(nèi)信號通路，對調(diào)節(jié)宿主能量代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用［15］。DN 患者為了防止高血糖和高鉀血癥，長時間限制了食用含糖和富含鉀的食物，包括水果和蔬菜。由于水果和蔬菜是發(fā)酵成SCFAs 的主要來源，限制這些食物的攝入減少了SCFAs 的生成，從而也影響了DN 的進(jìn)展［27］（圖1）。SCFAs 可激活腸上皮細(xì)胞GPR41 受體導(dǎo)致腸道激素肽YY（peptide YY）的釋放，增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率和飽腹感。激活GPR43 受體可減輕炎癥反應(yīng)，刺激L細(xì)胞釋放胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）［30］。GLP-1 可調(diào)節(jié)胃排空，控制食欲，促進(jìn)胰腺β 細(xì)胞的存活和增殖，刺激胰島素的分泌。臨床研究表明，GLP-1 受體激動劑可改善DN 患者胰島功能，并降低血壓、血脂、炎癥及減少體重［31］?；谀c促胰素的藥物治療不僅能抑制DN 患者腎小管鈉的重吸收，還能降低腎小球高壓和蛋白尿，從而預(yù)防腎臟形態(tài)學(xué)異常［32］。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs 尚有抗炎、抗氧化，保護(hù)腎臟損傷的作用。Huang 等［33］通 過 體 外 實(shí) 驗(yàn) 觀 察 了SCFAs 對 高 糖 和LPS 誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞（glomerular mesangial cells，GMCs）的 影 響，發(fā) 現(xiàn)SCFAs 能 明 顯 抑 制GMCs 的 增 殖，減 少ROS 的 產(chǎn) 生，提 高M(jìn)AD 和SOD 的 水 平，降 低 了ICAM-1、MCP-1 及IL-1β 釋放。結(jié)果也證明了SCFAs 可以抑制高糖和LPS 誘導(dǎo)的GMCs 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

2.3 膽汁酸與糖脂代謝

膽汁酸（bile acids，BAs）是以膽固醇為原料在肝臟經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成，腸道菌群對于BAs 的轉(zhuǎn)化必不可少。在腸道菌群的作用下，初級膽汁酸7ɑ-羥基脫氧后生產(chǎn)次級膽汁酸，即脫氧膽酸和石膽酸［34］。腸道菌群通過BAs 受體法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）及G 蛋白偶聯(lián)BAs 受體（Gprotein-coupled bile acid receptor， Gpbar1，即TGR5）在BAs 合成、脂類代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［35］。FXR 在腸道和腎臟中均具有較高的表達(dá)水平，并且能夠被初級膽汁酸激活。既往研究已被證明，F(xiàn)XR 能負(fù)性調(diào)控DN 的發(fā)生發(fā)展［36］。FXR 激動劑能夠減少高脂誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠腎小球硬化，小管間質(zhì)纖維化及蛋白尿。在腎小球系膜細(xì)胞中，過表達(dá)FXR 或給予FXR 激動劑治療同樣能夠抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）及其它脂肪相關(guān)基因，提示FXR 可能在調(diào)節(jié)腎臟脂代謝和炎癥、纖維化方面發(fā)揮作用，而FXR 敲除小鼠表現(xiàn)出加重的腎臟損傷［37］。與FXR 相反，石膽酸和脫氧膽酸等次級膽汁酸是TGR5 的配體，它們會與小腸L 細(xì)胞的TGR5 結(jié)合，激活胞內(nèi)cAMP 途徑、刺激GLP-1 分泌，促進(jìn)糖代謝［38］。Thomas 等［39］研究證實(shí)TGR5 受體缺乏的小鼠糖耐量受損，而TGR5過表達(dá)的小鼠則GLP-1 及胰島素分泌增加，糖耐量改善。給予肥胖小鼠TGR5 激動劑可以增加其GLP-1 的分泌，提高胰島素敏感性。因此，腸道菌群通過BAs 代謝和FXR/TGR5 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控DN 的發(fā)生與發(fā)展。

2.4 短鏈脂肪酸/硫酸吲哚酚/對甲酚硫酸鹽與腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎臟血流動力學(xué)異常是DN 早期的重要特點(diǎn)，表現(xiàn)為腎小球高灌注狀態(tài)。在糖尿病環(huán)境中，高血糖可能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin-system，RAS），導(dǎo)致腎小球微循環(huán)的自我調(diào)節(jié)受損，從而導(dǎo)致腎血流量增加和腎小球內(nèi)高壓［40］。在這個復(fù)雜的過程中，腎素在腎小球旁器的釋放起著重 要 信 號 機(jī) 制。Pluznick 等［16］研 究 發(fā) 現(xiàn)SCFAs 中的丙酸可與腎小球旁器嗅覺感受器受體（olfactory receptor 78，Olfr78）結(jié)合減少腎素的分泌從而降低血壓，而經(jīng)過抗生素治療和Olfr78-/-小鼠發(fā)現(xiàn)降壓作用減弱，證明了腸道菌群通過SCFAs 與Olfr78 受體結(jié)合是減少腎素分泌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。作為RAS的主要效應(yīng)物，血管緊張素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，AngⅡ）是血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）酶解后形成的一種強(qiáng)效血管收縮劑，是該系統(tǒng)的主要效應(yīng)肽。研究表明，丁酸作為腸道微生物群發(fā)酵復(fù)雜碳水化合物終產(chǎn)物，可以降低Ang Ⅱ誘導(dǎo)的SD 大鼠高血壓，同時改善AngⅡ介導(dǎo)的腎損傷，包括尿蛋白、腎小球硬化和腎纖維化及炎癥因子等［41］。相反，腸道菌群發(fā)酵的尿毒癥毒素IS 和PCS 可作為RAS 的刺激因子，激活RAS/TGF-β 信號通路導(dǎo)致腎臟纖維化，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證明，用氯沙坦阻斷RAS 可以顯著降低IS 和PCS 引起的腎小球硬化的嚴(yán)重程度［42］。該研究說明了腸道菌群參與了腎臟RAS 的激活導(dǎo)致了腎臟血流動力學(xué)的變化，介導(dǎo)了DN 的發(fā)展。

2.5 氧化三甲胺與血管損傷

研究證實(shí)，與不合并DN 的糖尿病患者相比，DN 患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）導(dǎo)致［43］。糖尿病引起的血管并發(fā)癥，除了高糖引起的糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂、高血壓等經(jīng)典機(jī)制外，氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）的重要性也受到了廣泛關(guān)注［18］。Wang等［44］利用代謝組學(xué)方法對2 000 多種化合物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)TMAO、膽堿和甜菜堿（一種TMAO 前體）與CVD 風(fēng)險(xiǎn)和動脈粥樣硬化的進(jìn)展相關(guān)。檢測血漿TMAO 的濃度可作為CKD 患者冠狀動脈粥樣硬化、CVD 和死亡率的預(yù)測因子［45］。TMAO 可以通過增加動脈粥樣硬化前清除受體分化抗原36（CD36）和清道夫受體A（SRA）的表達(dá)，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積。同時TMAO 能降低膽汁酸合成膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7-alpha-hydroxylase，CYP7A1）的表達(dá)，從而抑制膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積和泡沫細(xì)胞的形成，從而成為動脈粥樣硬化和CVD 的風(fēng)險(xiǎn)因素［44］。另外，TMAO 可 通 過 腎 臟 清 除，在ESRD［46］和3～4 期CKD［47］患者中檢測到血清TMAO 濃度升高。最近也被證明TMAO 與CKD 患者的腎臟功能和炎癥相關(guān)［48］。在動物膳食中添加TMAO 或其前體膽堿成分使血清TMAO 濃度升高，可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化、膠原蛋白沉積、Smad3 磷酸化，使腎功能進(jìn)行性損傷［49］。將CKD 患者的糞便樣本移植到無菌小鼠體內(nèi)同樣也增加了血清TMAO 的濃度，并且對小鼠進(jìn)行抗生素處理后可以防止膽堿引起的TMAO 升高而導(dǎo)致的動脈粥樣硬化［47］。以上研究表明，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與依賴于腸道菌群代謝的食源性磷脂酰膽堿存在一定的關(guān)系，并且參與了DN 及CVD 的進(jìn)展。

3 以腸道菌群為靶點(diǎn)治療DN 的新方法

上文綜述了腸道菌群在DN 的發(fā)生、發(fā)展過程具有重要的作用。以腸道菌群為靶點(diǎn)，采用益生菌、益生元或糞菌移植對腸道菌群進(jìn)行靶向性的調(diào)節(jié)有望成為預(yù)防、治療DN 的有效方法。

3.1 益生菌與益生元

益生菌是在臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)對人體健康有益的、作為食物添加成分的活菌。而益生元則是指能夠在人體內(nèi)被腸道菌群利用、激發(fā)有益菌（包括益生菌）的生長和代謝的食物成分。Abbasi 等［50］研究發(fā)現(xiàn)添加植物乳桿菌A7 的益生菌豆?jié){可以改善DN 患者腎功能，包括尿蛋白、SCr 和eGFR，對DN 新型標(biāo)志物（腫瘤壞死因子受體1、胱抑素C）也有顯著性降低，可能是益生菌豆?jié){改善了腎臟氧化應(yīng)激所致。在3～4 期DN 患者中，使用混合細(xì)菌（嗜酸乳桿菌KB27、雙歧桿菌KB31 和嗜熱鏈球菌KB19）治療6 個月，降低了BUN 和UA 水平［51］。在ESRD 患者使用益生菌也有一定的益處，在ESRD患者接受血液透析時服用益生菌［52］或富含纖維的食物［53］，可以減少血清PCS 的生成。而在一項(xiàng)健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，初步數(shù)據(jù)也已經(jīng)證明了一種富含益生元纖維（大麥β-葡聚糖）的功能性食品能夠調(diào)節(jié)腸道菌群組成和代謝［54］。此外，大麥β-葡聚糖能夠增加糞便SCFAs 水平，并降低循環(huán)中PCS 水平［55］，這表明大麥β-葡聚糖能夠誘導(dǎo)由糖分解細(xì)菌驅(qū)動的腸道新陳代謝。這些數(shù)據(jù)表明，益生菌和益生元的存在改變了腸菌代謝，促進(jìn)了含氮物質(zhì)的利用及排出，從而減少了尿毒癥毒素的積累。以益生菌和/或益生元為靶點(diǎn)的治療可能有助于延緩DN的進(jìn)展。

3.2 糞菌移植

糞 菌 移 植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）作為重建腸道菌群的最有效手段，被認(rèn)為是近年來突破性醫(yī)學(xué)進(jìn)展［56，57］?，F(xiàn)已被證明FMT 能夠有效治療復(fù)發(fā)性、難治性艱難梭菌感染，同時也可應(yīng)用在代謝紊亂等疾病的治療中［58］。目前，F(xiàn)MT與DN 的相關(guān)性研究較少，多集中在肥胖、糖尿病、ESRD 動物模型及少部分患者。研究結(jié)果顯示，將鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的DN 小鼠行FMT 治療后，腸道中SCFAs 含量增加，降低了24 h尿總蛋白（24-UP）、SCr、BUN 水平，提示了腸道菌群對DN 小鼠的腎臟功能有調(diào)節(jié)作用，機(jī)制可能是經(jīng)FMT 治療后增加了產(chǎn)生SCFAs 的特定菌有關(guān)［59］。Hu 等［60］通 過 體 內(nèi) 與 體 外 實(shí) 驗(yàn) 證 明 了FMT可以有效降低DN 模型大鼠血清乙酸水平，減少GPR43 激活介導(dǎo)的膽固醇穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而減輕了腎小管的間質(zhì)損傷，保護(hù)腎臟。Wang 等［61］通過FMT對STZ 誘導(dǎo)的T2DM 模型小鼠進(jìn)行研究，治療8 周后小鼠FBG、HbA1c 及胰腺內(nèi)炎癥因子IL-6 的水平明顯降低，改善了胰島β 細(xì)胞功能及IR。文獻(xiàn)報(bào)道我國哈薩克族人民T2DM 患病率為1.56%，明顯低于其他民族［62］。研究者將哈薩克族健康個體的腸道菌群移植到db/db 小鼠中，連續(xù)灌胃2 周后，通過熒光檢測發(fā)現(xiàn)哈薩克族健康個體菌群就已經(jīng)在db/db 小鼠腸道中定殖，經(jīng)FMT 處理db/db 小鼠10 周后，檢測FBG、2hBG、TG 等代謝指標(biāo)得到改善，同時db/db 小鼠腸道中糖尿病相關(guān)菌脫硫弧菌（Desulfovibrio）和球形梭菌（Clostridium coccoides）水平明顯降低［63］，提示了來自哈薩克族健康個體的糞便細(xì)菌可能用于臨床治療糖尿病。以上研究，為FMT治療DN 打開了新的視窗，其發(fā)揮作用的關(guān)鍵就是依靠整體菌群。

4 小結(jié)與展望

隨著高通量測序技術(shù)和其他系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，獲得微生物全基因組序列日漸變得容易，DN 與腸道微生物的關(guān)系也不斷被揭示。關(guān)于腸道菌群影響DN 的機(jī)制主要是經(jīng)過來源于細(xì)胞壁成分LPS 及其代謝產(chǎn)物SCFAs、TMAO、IS、PCS等發(fā)揮作用的。然而，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的變化在DN 的發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全明晰，現(xiàn)有研究著重于探索微生物群豐度的變化，即“多或少”的影響，并沒有遵循“科赫法則”的框架進(jìn)行“驗(yàn)明正身”。目前，DM 和ESRD 與腸道菌群的研究日益增多，DN 作為DM 發(fā)展為ESRD 的中間階段往往被忽略，研究較少。在未來，無論在動物研究亦或臨床試驗(yàn)研究，有必要探究從DM-DN-ESRD 發(fā)展過程中腸道菌群具體變化及扮演的角色，從而才能針對腸道菌群優(yōu)化治療方案，阻止疾病進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)度說明

王漢為本文主要撰寫者；王敦方和宋紅新負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱和部分內(nèi)容的撰寫；馬旭冉和苗金雪進(jìn)行了繪圖；李佳對文章提出了修改意見；楊偉鵬和王海南提出本文的思路并對文章進(jìn)行了審核及修改。