潘潔露，邢練軍，張 濟(jì)，喻 曉，張海燕

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病二科，上海 200032）

酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）是指以長期飲酒或短期大量飲酒引起的肝損害和門靜脈高壓癥的肝硬化，是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的良性終末階段［1，2］。在多年酗酒的患者中，大約有20%～25%的患者開始脂肪變性，發(fā)展為纖維化、肝硬化［3］。有證據(jù)顯示，ALD 患者肝穿刺提示脂肪性肝炎的患者中有肝纖維化和肝硬化的比例分別是20%～40% 和8%～20%［4］。世衛(wèi)組織（World Health Organization，WHO）研究報告顯示，全球大約三百三十萬死亡病例與飲酒有關(guān)，占到肝病死亡總?cè)藬?shù)的6%，50%肝硬化患者的危險因素是酒精濫用［1］。ALD 已成為我國最主要的慢性肝病之一［5］。

由于早期ALC 肝臟仍具有代償功能，因此缺乏特異性的臨床癥狀，或僅有乏力，食欲不振，右上腹脹等表現(xiàn)，易被忽略。隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，至晚期逐漸累及多個器官，出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、腹水、肝腎綜合征甚至癌癥等并發(fā)癥。目前ALC 的治療方案仍不完善，禁酒和營養(yǎng)支持仍是最基本最重要治療手段?；颊咧委熀笕源嬖诟窝缀屠w維化，尚缺乏嚴(yán)格的抗炎和肝保護(hù)藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。近年來無創(chuàng)肝功能評級已獲得越來越多的關(guān)注和認(rèn)可。無創(chuàng)性瞬時彈性成像（transient elasography，TE）技術(shù)FibroTouch 檢測肝硬度測量值（liver stiffness measurement，LSM）來診斷和評估肝纖維化和肝硬化已廣泛運(yùn)用于臨床［6］。

本課題組在結(jié)合臨證和文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，首倡“濕熱瘀血為患”是ALD 的基本病機(jī)［7］。其基于中藥經(jīng)方小柴胡湯長于疏肝和胃，乏于活血功效，故課題組以清肝利濕、活血散結(jié)為法，擬定清肝活血方（Qing Gan Huo Xue Prescription，QGHXP）。全方由柴胡、黃芩、丹參、鱉甲、葛根組成，在臨床運(yùn)用于ALD 治療已逾20 年［7，8］。前期實(shí)驗(yàn)研究表明，QGHXP 具有較好的治療酒精性肝纖維化的作用［9-11］。課題組為進(jìn)一步探究QGHXP 用于ALC 治療的臨床療效，采用隨機(jī)對照的方法，以無創(chuàng)肝功能評估方法用于ALC 療效的評估。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

自2019 年6 月1 日～9 月31 日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病二科門診經(jīng)診斷為ALC 且中醫(yī)辨證為濕熱瘀結(jié)證的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》［5］所制定的ALD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有長期飲酒史，一般5 年以上，男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或兩周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇量＞80 g/d。應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量（g）換算公式=飲酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8；（2）臨床癥狀為非特異性，無癥狀或右上腹脹大，厭食，乏力，體重減輕，黃疸等；隨著疾病的加重，出現(xiàn)神經(jīng)心理癥狀，蜘蛛痣，肝掌等表現(xiàn)；（3）血清AST、ALT、γ-GT、TBil、PT、平均紅細(xì)胞容積（MCV）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）等指標(biāo)升高；（4）肝臟B 型超聲、CT、MRI 或瞬時彈性成像檢查有典型表現(xiàn)；（5）排除其他肝臟疾病。符合第1 項(xiàng)，排除其他肝病原因，并符合與第3 和第4 項(xiàng)，可診斷為ALD；其中ALC 診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為肝硬化，血清生化指標(biāo)，瞬時彈性成像和影像學(xué)改變。

中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2018 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］濕熱瘀結(jié)證參考以及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》［13］：

肝膽濕熱證主癥：（1）口干苦或口臭；（2）脅脹或痛；（3）大便黏滯穢臭或大便不爽。次癥：（1）納呆；（2）胃脘脹悶；（3）倦怠乏力；（4）皮膚鞏膜黃染。舌脈：舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈弦數(shù)或弦滑數(shù)。

痰瘀互結(jié)證主癥：（1）面色晦暗；（2）體態(tài)肥胖；（3）納呆口渴。次癥：（1）嘔惡痰涎；（2）右脅下腫塊，刺痛或鈍痛，推之不移。舌脈：舌體胖大，邊有齒痕或舌質(zhì)黯有瘀斑，脈弦滑或弦澀?！眱烧叩脑\斷標(biāo)準(zhǔn)制定，具備主癥3 項(xiàng)及以上和次癥1 或2 項(xiàng)，可診斷為相應(yīng)證型。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～65 歲；（2）符合中西醫(yī)ALC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）1 周內(nèi)未服用相關(guān)藥物者；（4）否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心腦血管疾病等需要長期服用各類西藥者；（5）研究期間無懷孕計(jì)劃及產(chǎn)后非哺乳期間者；（6）精神、智力正常可配合本次研究者；（7）知情同意并愿意接受本次治療方案。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并乙、丙型肝炎等其他肝臟??；（2）觀察期間同時參與其他臨床研究或使用了其他治療方案者；（3）觀察期間自行使用其他藥物者；（4）未完成隨訪，或因其他原因退出治療者；（5）研究期間合并較為嚴(yán)重的心腦血管疾病，造血系統(tǒng)及精神類疾病的病例；（6）觀察期間懷孕的婦女；（7）自身免疫性肝病、糖尿病內(nèi)分泌性脂肪肝、藥物性肝病、中毒性肝炎、肝惡性腫瘤、非酒精性脂肪肝、肝腎衰竭患者、隱匿性肝炎、不明原因的肝病患者；（8）對多烯磷酯酰膽堿和/或中藥過敏者；（9）不能堅(jiān)持完成治療或完成主要觀察指標(biāo)者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）凡在入組后發(fā)現(xiàn)不符合試驗(yàn)方案者；（2）入組后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病者；（3）治療期間復(fù)發(fā)飲酒者；（4）依從性＜80%，＞120%，不按方案服藥的患者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）失訪者；（2）依從性差導(dǎo)致病歷資料不全者；（3）因不良反應(yīng)自行退出者。

1.2.5 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) （1）病情加重，Maddrey 判定函 數(shù)≥32 分［計(jì) 算 公 式：4.6×PT（s）＋TBil（mg/dL）］；（2）發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)或更多下列臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)的：顯著肝腫大；發(fā)熱；白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12 000/mm3伴有明顯中性粒細(xì)胞分化；肝性腦??；肝臟收縮期雜音；其他新發(fā)癥狀，考慮疾病進(jìn)展或惡化的；（3）試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（4）治療期間妊娠者。

1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、陽性藥對照的方法進(jìn)行。隨機(jī)方法：運(yùn)用SAS 統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)產(chǎn)生流水號為001～073 的數(shù)字將受試者隨機(jī)分為中藥組和對照組。

1.4 治療方法

1.4.1 藥物介紹 清肝活血方由柴胡9 g、黃芩9 g、丹參15 g、鱉甲9 g、葛根15 g 組成，顆粒劑劑型，由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院負(fù)責(zé)采購。多烯磷酯酰膽堿膠囊為賽諾菲北京制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格228 mg/粒（批號：國藥準(zhǔn)字H20059010）。

1.4.2 分組及服藥方法 中藥組：清肝活血方，每日2次，每次150 mL，開水沖服。對照組：多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg tidpo。所有治療藥物服用24 周。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 臨床癥狀療效 治療前后參照Glasgow 量表［14］對受試者的相關(guān)臨床癥狀（口苦或口臭、脅脹或脅痛、乏力；黃疸、納呆、面色晦暗、嘔惡痰涎等）進(jìn)行中醫(yī)證候積分評分，并在療程結(jié)束后采用尼莫地平法判定臨床療效。臨床痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)≥70%，有效：療效指數(shù)≥30%；無效：療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/ 治療前積分×100%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。

1.5.2 肝酶水平 血清AST、γ-GT、ALT、ALP，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測。

1.5.3 ALC 無創(chuàng)肝功能評估 FibroTouch 檢測LSM 值；APRI 評 分、FIB-4 指 數(shù) 和Maddrey 判 別函數(shù)。

1.5.4 不良反應(yīng) 本次試驗(yàn)治療完成后持續(xù)隨訪1周并記錄受試者有無出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；肝功能等生化指標(biāo)采用t檢驗(yàn)，臨床有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

自2019 年6 月1 日～2019 年9 月31 日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病二科門診收治，經(jīng)診斷為ALC 患者，且中醫(yī)辨證為濕熱瘀結(jié)證，通過數(shù)字隨機(jī)法分組，共納入73 例ALC 患者，中藥組37 例，因再次飲酒剔除2 例，西藥組36 例，因再次飲酒剔除2例。最終完成研究69 例，中藥組35 例，年齡（56.86±6.76）歲，西藥組34 例，年齡（58.03±8.27）歲，兩組性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組飲酒年限和日飲酒量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有臨床可比性（表1）。本試驗(yàn)治療至隨訪結(jié)束時無不良反應(yīng)報告。

表1 兩組基線資料比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups（±s）

組別例數(shù)(n)年齡(歲)飲酒年限(年)日飲酒量(g)中藥組對照組35 34 t/χ2 P 56.86±6.76 58.03±8.27 0.645 0.521性別(n)(男/女)33/2 33/1 0.319 0.572 22.77±6.67 21.44±4.54-0.965 0.338 62.74±24.99 63.57±24.85 0.121 0.904

2.2 臨床癥狀療效

治療后中藥組患者臨床痊愈、顯效、有效、無效例數(shù)分別為0、10、20、5 例，總有效率為85.70%；對照組分別為0、4、17、13 例，總有效率為61.80%，中藥組總有效率優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.130，P＜0.05）。

2.3 肝酶水平

治療后中藥組AST、γ-GT、ALT、ALP 水平均低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝酶指標(biāo)水平比較（U/L，±s）Tab 2 Comparison of AST、γ-GT、ALT、ALP levels betweenthe two groups before and after treatment（U/L，±s）

表2 兩組治療前后肝酶指標(biāo)水平比較（U/L，±s）Tab 2 Comparison of AST、γ-GT、ALT、ALP levels betweenthe two groups before and after treatment（U/L，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

肝酶t P 0.931 0.000 0.086 0.000 0.684 0.008 0.744 0.000 AST γ-GT ALP ALT時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后中藥組(n=35)82.09±19.10 42.94±6.94#*140.03±41.00 71.94±18.99#*90.74±22.39 58.17±13.97#*85.94±21.51 45.09±11.43#*對照組(n=34)81.68±20.05 53.47±10.43 122.79±41.06 104.97±26.32 88.50±23.11 67.59±14.62 84.35±18.55 55.74±9.34-0.087 4.952-1.744 5.990-0.409 2.736-0.328 4.232

2.4 ALC 無創(chuàng)肝功能評估

Fibrotouch 檢測顯示，治療前兩組LSM 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22）；經(jīng)治療后，中藥組LSM 低于對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），見表3。

表3 兩組治療前后LSM 比較（KPA，±s）Tab 3 Comparison of LSM between the two groups before and after treatment（KPA，±s）

表3 兩組治療前后LSM 比較（KPA，±s）Tab 3 Comparison of LSM between the two groups before and after treatment（KPA，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

時間中藥組(n=35)對照組(n=34)t P 0.22 0.01治療前治療后15.15±1.54 14.19±1.49#*14.72±1.30 15.06±1.24-1.246 2.639

治療后，兩組APRI 評分、FIB-4 指數(shù)及Maddrey 判別函數(shù)低于治療前（P＜0.05），具體數(shù)值如表4 所示。與對照組相比，治療后中藥組試驗(yàn)組APRI 評分、FIB-4 指數(shù)較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后中藥組Maddrey 判別函數(shù)低于中藥組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 兩組治療前后ALC 無創(chuàng)肝功能評估（±s）Tab 4 Noninvasive liver function evaluation of ALC before and after treatment（±s）

表4 兩組治療前后ALC 無創(chuàng)肝功能評估（±s）Tab 4 Noninvasive liver function evaluation of ALC before and after treatment（±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

指標(biāo)時間中藥組(n=35)對照組(n=34)t P 0.442＜0.001 0.794 0.030 0.886＜0.001 APRI 評分FIB-4 指數(shù)Maddrey 判別函數(shù)治療前治療后治療前治療后治療前治療后1.97±0.54 0.91±0.20#*5.56±1.35 3.57±0.99#*8.58±6.62-1.98±3.40#*1.88±0.44 1.17±0.23 5.48±1.31 4.12±1.05 8.35±6.55 5.48±3.65-0.774 5.023-0.262 2.224-0.144 8.786

3 討論

在祖國醫(yī)學(xué)中，ALC 沒有獨(dú)立病名，但古代醫(yī)家對飲酒引起的人體傷害已有較深入的認(rèn)識，并將其歸類于“傷酒”、“酒癖”、“酒臌”等論述。通過對ALC 病因病機(jī)的研究，濕熱酒毒是導(dǎo)致其疾病發(fā)生的首要因素，濕熱瘀結(jié)為ALC 的基本病機(jī)，QGHXP 包含柴胡、黃芩、丹參、鱉甲和葛根，以清肝膽濕活血化瘀為治則，故本方治療ALC 切中根本病機(jī)。在前期動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)QGHXP 可明顯改善大鼠肝臟脂肪變性及肝臟炎癥程度，降低血清ALT、AST 水平，降低血漿內(nèi)毒素水平，通過調(diào)節(jié)庫弗細(xì)胞保護(hù)大鼠免于酒精性損傷，可能通過TGF-β1/Smad 通路抑制上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化［9，10］。

肝穿刺仍是公認(rèn)的評估肝纖維化和肝硬化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其創(chuàng)傷性的操作特質(zhì)和潛在的并發(fā)癥而未在臨床實(shí)踐中全面推廣并且未被病患接受。近年來非創(chuàng)傷性即無創(chuàng)肝纖維化和肝硬化評估方法越來越受到關(guān)注，如TE 中臨床運(yùn)用最廣泛的 為FibroScan 和FibroTouch［15］。越 來 越 多 研 究 顯示，單一的血清學(xué)指標(biāo)會隨疾病的急重程度和患者個體條件而改變，不能準(zhǔn)確反映纖維化程度，于是，結(jié)合性血清標(biāo)志物（integrating serum markers）漸漸成為研究的焦點(diǎn)［16］，其綜合多項(xiàng)生化指標(biāo)和人口學(xué)信息制定于大部分肝病患者的診斷、評估和預(yù)后［17］。如FIB-4 指數(shù)（Fibrosis-4 index/indices），使用年齡、AST、ALT 和血小板計(jì)數(shù)，已在臨床用于纖維化評估十余年，對進(jìn)展性纖維化患者的診斷特異性達(dá)97%［18］。大樣本臨床試驗(yàn)顯示FIB-4 指數(shù)有效用于預(yù)測慢性乙肝患者肝硬化和肝臟相關(guān)性不良事 件［19］。ALD 患 者M(jìn)addrey 判 別 函 數(shù) 與 短 期 死 亡率預(yù)后的關(guān)系對評估ALD 的發(fā)病和預(yù)后有一定參考價值。APRI 評分（AST to platelet ratio index，APRI）即AST 與血小板比率評分，對于肝硬化患者變化以及發(fā)生HCC 風(fēng)險的評估具有重要參考意義［20］。兩者被證實(shí)是用于評估非酒精性脂肪性肝病肝纖維化合理的工具［21］。

回顧本試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過24 周治療后中藥組的LSM 值、FIB-4 指數(shù)顯著降低，顯示肝纖維化肝硬化程度所有改善，且優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿。APRI評分、FIB-4 指數(shù)及Maddrey 判別函數(shù)包含患者年齡信息，以及AST、ALT、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時間和總膽紅素在內(nèi)的單一生化指標(biāo)，通過科學(xué)的算法獲得肝功能評估和疾病預(yù)后，三者均優(yōu)于對照組，故更進(jìn)一步提示QGHXP 可能改善ALC 進(jìn)展和預(yù)后。

經(jīng)治療，患者口干口苦、脅脹、脅痛、脘痞納呆等癥狀顯著緩解，通過計(jì)算臨床癥狀積分得到中藥組的臨床有效率優(yōu)于對照組，說明QGHXP 可改善患者肝功能水平同時還可緩解臨床癥狀。通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，君藥柴胡制劑對實(shí)驗(yàn)性肝損害有顯著對抗作用，并能促進(jìn)肝纖維吸收，從而減緩硬化發(fā)生。黃芩是中醫(yī)重要的清肝藥，有效成分具有促膽汁分泌、降低膽紅素含量。鱉甲可抑制結(jié)締組織增生，保護(hù)肝損傷、提高肝內(nèi)蛋白合成。故聯(lián)合作用，起到改善肝功能作用。此外，柴胡有效成分尚可抑制胃液分泌，故可緩解患者脘痞納呆的癥狀。黃芩、葛根和丹參抑制血小板聚集，可調(diào)節(jié)凝血功能，故一定程度上降低Maddrey 判別函數(shù)改善預(yù)后。

綜上所述，此次試驗(yàn)采用FibroTouch 檢測LSM 值聯(lián)合無創(chuàng)肝功能評估法來評估QGHXP 治療ALC 的療效，研究發(fā)現(xiàn)QGHXP 可有效改善患者肝功能，緩解臨床癥狀，并改善肝纖維化肝硬化程度和疾病預(yù)后，是一種有效的治療方法。本試驗(yàn)尚有不足之處，肝纖維化、肝硬化的形成與肝臟長期損傷密切相關(guān)，其治療周期也相對漫長，應(yīng)以更長的治療周期和停藥后的隨訪周期，進(jìn)一步加強(qiáng)ALC的療效評估，值得未來進(jìn)一步探究和應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)度說明：

邢練軍：總負(fù)責(zé)人、提供研究思路。潘潔露：設(shè)計(jì)研究方案。邢練軍、潘潔露：負(fù)責(zé)整個研究的實(shí)施。張濟(jì)、潘潔露：負(fù)責(zé)病例收集，填寫病例報告表，完成隨訪。喻曉、張濟(jì)：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的錄入、核對。潘潔露、張濟(jì)：進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及論文撰寫。張海燕：參與論文修改。