曾紅梅，李欣

（1.宜昌市秭歸縣人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 秭歸 443600；2.宜昌市第二人民醫(yī)院放療科，湖北 宜昌 443000）

非小細(xì)胞癌（Non-small Cell lung Cancer，NSCLC）為肺癌常見病理類型，大部分患者早期臨床癥狀隱匿，隨病情進(jìn)展至中晚期出現(xiàn)胸痛、胸悶、咳嗽或咳血等表現(xiàn)方被確診[1]。誘發(fā)機(jī)制包含遺傳、環(huán)境污染、長期吸煙或吸入有害氣體等，臨床針對晚期患者通常采取單藥或聯(lián)合藥物化學(xué)治療、分子靶向治療及姑息性放射治療等綜合性手段為主[2]。然因個體差異較大，化療毒副作用較為明顯，臨床療效也不盡相同。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）作為血管生長早期啟動因子，能促進(jìn)癌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞異常遷移或增殖，最終介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中血管異常行為。貝伐珠單抗為高選擇性組織人源化IgGl 單克隆抗體，通過與VEGF 結(jié)合而抑制癌細(xì)胞異常增殖或轉(zhuǎn)移，以及新生血管異常形成，達(dá)到控制病情進(jìn)展，延長患者生存周期的目標(biāo)。既往學(xué)者研究證實[4-5]，貝伐珠單抗可提高晚期癌癥患者客觀緩解率與疾病總體控制率，延長無進(jìn)展生存期，作用持久且療效顯著。血清癌胚抗原（carcino-embryonic-antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen21 -1，CYFRA21-1）水平與中晚期NSCLC 的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可作為治療反應(yīng)與預(yù)后的輔助評估指標(biāo)[6]。基于此，本研究納入我院收治的50 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，觀察貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及對血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，選擇2017 年1月—2020 年12 月我院收治的50 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合NCCN 2008 年非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南更新[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)影像學(xué)、病理組織學(xué)確診；無法接受手術(shù)治療；TNM 分期均為Ⅲ、Ⅳ期；預(yù)計生存期＞90 d；均對本研究知情了解，自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗狀細(xì)胞癌者；合并其他嚴(yán)重肺部疾病者；伴有其他嚴(yán)重感染性疾病或慢性疾病者；近期接受其他抗癌治療者；病灶復(fù)發(fā)或中途退出治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各25 例，對照組男性14 例、女性11 例，年齡42～73 歲，平均年齡（56.45±13.29）歲；臨床分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期7 例。觀察組男性13 例，女性12 例，年齡41～72 歲，平均年齡（45.94±13.41）歲；臨床分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期8例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組接受TC 化療方案治療：第1 天給予250 mL 葡萄糖溶液與175 mg/m2紫杉醇（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067522，規(guī)格：5 mL ∶30 mg）混合后靜脈滴注；第2 天給予250 mL 葡萄糖溶液與300～400 mg/m2卡鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044177，規(guī)格：100 mg）混合后靜脈滴注。21 d 為1 個療程，共治療3 個療程，每個療程之間間隔1 周。

觀察組予以貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案：TC 化療方案同對照組，化療第1 天給予7.5 mg/m2貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批準(zhǔn)文號S20120069，規(guī)格：400 mg（16 mL）/瓶]靜脈滴注，21 d 為一個療程，每個療程給藥1 次，治療3 個療程后進(jìn)行療效評定。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]將本次臨床療效標(biāo)準(zhǔn)分為疾病進(jìn)展、病情穩(wěn)定、部分緩解與完全緩解四個等級，其中完全緩解：病灶消失且無復(fù)發(fā)跡象；部分緩解：病灶面積減小≥50%；穩(wěn)定：病灶面積減少＜50%或增大＜25%）；進(jìn)展：病灶面積增大≥25%。臨床緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物水平：常規(guī)抽取患者5 mL 空腹外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測試治療前后血清癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，血清CEA 正常參考值0～5 ng/mL；血清CYFRA21-1 正常參考值0～3.3 ng/mL，采用酶聯(lián)免疫吸入試驗檢測治療前后血清VEGF 水平。③生活質(zhì)量：采用癌癥患者生活質(zhì)量表（EORTC-QLQ-C30）[9]評定兩組治療前后生活質(zhì)量，該表共30 個條目，包含5 個功能領(lǐng)域、3 個癥狀維度、6 個單一癥狀條目和1個總體健康，每個領(lǐng)域0～100 分，其中健康狀況和功能領(lǐng)域得分與生活質(zhì)量成正比，癥狀領(lǐng)域得分與生活質(zhì)量成反比。④不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察記錄兩組患者治療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、蛋白尿等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，行t 檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床緩解率與疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比較

治療前，兩組血清VEGF、CEA、CYFRA21-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比較（±s）

表2 兩組血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) VEGF（pg/mL） CEA（ng/mL） CYFRA21-1（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 305.21±24.34 259.12±19.84* 18.44±3.74 9.12±1.48* 24.21±2.34 6.12±1.84*觀察組 25 306.97±25.87 231.01±15.14* 17.42±2.89 4.78±0.96* 23.97±2.87 3.01±0.76*t 值 0.248 5.632 1.079 12.301 0.324 7.811 P 值 0.805 0.000 0.286 0.000 0.747 0.000

2.3 兩組EORTC-QLQ-C30 評分比較

治療前，兩組患者EORTC-QLQ-C30 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組健康狀況、功能領(lǐng)域評分均高于對照組，癥狀維度評分低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組EORTC-QLQ-C30 評分比較（±s，分）

表3 兩組EORTC-QLQ-C30 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 健康狀況 功能領(lǐng)域 癥狀領(lǐng)域治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 62.15±5.58 72.15±8.43* 52.29±8.36 66.77±9.42* 75.78±8.47 57.54±9.34*觀察組 25 62.11±4.92 81.52±9.67* 51.56±7.37 75.47±8.61* 76.68±7.49 47.17±8.23*t 值 0.027 3.671 0.328 3.409 0.398 4.165 P 值 0.979 0.001 0.745 0.001 0.692 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

據(jù)2020 年最新公布的癌癥統(tǒng)計表中可以看出肺部惡性腫瘤仍是癌癥發(fā)病率、死亡率第一位疾病，其中80%以上為NSCLC[10]。有研究顯示[11]，70% NSCLC 患者得到臨床診斷后已經(jīng)屬于局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨著醫(yī)學(xué)研究和臨床項目的出新，晚期NSCLC 患者多采用含鉑雙藥化療來抑制疾病進(jìn)展，可延長患者中位生存期8～10 個月。但部分患者在該化療方案中耐藥性較高，化療敏感性降低，致使治療效果及對延長患者生存期限效果并不明顯，含鉑雙藥化療發(fā)展應(yīng)用也進(jìn)入了平臺期，患者亟須更加有效的藥物和治療方式。貝伐珠單抗靶向治療早在十幾年前作為第一種治療肺癌的血管生成抑制劑被研發(fā)出，也被相關(guān)指南強(qiáng)烈建議用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療中。

3.1 貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療晚期NSCLC 的效果分析

貝伐珠單抗作為一種靶向藥物，具有半衰期長、人源性及高選擇性等優(yōu)勢，可抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，與表皮生長因子受體結(jié)合后可有效阻止表皮生長因子和相對應(yīng)蛋白受體結(jié)合，起到抑制腫瘤細(xì)胞增長和促進(jìn)凋亡的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床緩解率與疾病控制率均明顯高于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療可有效提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療效果。分析認(rèn)為VEGF 是導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血管異常增生活動的關(guān)鍵介質(zhì)之一，通過持續(xù)與相對應(yīng)蛋白受體結(jié)合，可提高異常血管通透性，變相促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖和遷移[12]。此外，貝伐珠單抗可啟動補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的毒效應(yīng)，利用機(jī)體免疫機(jī)制對腫瘤細(xì)胞起到致死作用。再聯(lián)合TC 化療方案治療，不但能緩解毒副作用，而且還能增加藥物耐受性，進(jìn)而提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果。

3.2 貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療對晚期NSCLC 腫瘤標(biāo)志物水平的影響

VEGF、CEA 及CYFRA21-1 是3 種 血 清 腫瘤標(biāo)志物，VEGF 是誘導(dǎo)腫瘤血管形成最強(qiáng)、特異性最高的血管生長因子，CEA 水平與腫瘤分期密切相關(guān)，而CYFRA21-1 水平程度源于腫瘤細(xì)胞溶解和壞死程度，其對NSCLC 的檢測敏感度高達(dá)70%，可作為該癥預(yù)后和復(fù)發(fā)的主要預(yù)測因子[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療可有效降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平。分析認(rèn)為貝伐珠單抗是VEGF 的單克隆抗體，在治療期間通過與VEGF 特異性結(jié)合，抑制VEGF 活性，阻斷腫瘤細(xì)胞微環(huán)境營養(yǎng)供給，進(jìn)而控制或延緩異常新生血管的形成和增殖；此外，VEGF 其阻斷作用來抑制細(xì)胞進(jìn)展的同時還能促進(jìn)癌細(xì)胞化療藥物敏感性的產(chǎn)生，使其啟動抗體與補(bǔ)體介導(dǎo)的毒效應(yīng)，利用免疫機(jī)制來消滅癌細(xì)胞，進(jìn)而降低或穩(wěn)定血清CEA 與CYFRA21-1 水平。

3.3 貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療對晚期NSCLC 生活質(zhì)量的影響及安全性分析

EORTC-QLQ-C30 量表經(jīng)國內(nèi)學(xué)者多次應(yīng)用于臨床實踐，被證實可信度、敏感度及實用性均較好，因此，在癌癥患者生活質(zhì)量調(diào)查中被廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后EORTCQLQ-C30 中健康狀況與功能領(lǐng)域評分均高于對照組，癥狀維度評分低于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案治療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量。分析認(rèn)為，貝伐珠單抗與TC 化療方案聯(lián)合使用時，可降低腫瘤內(nèi)組織間隙壓力，增強(qiáng)化療藥物的滲透性，提高治療有效性的同時并具有良好的化療增敏作用，既能增強(qiáng)藥物耐受性，又可減輕毒副作用癥狀程度，使患者身體機(jī)能和健康狀況得到大幅增強(qiáng)，進(jìn)而提高患者治療后的生活質(zhì)量。故本研究又發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），提示貝伐珠單抗不僅能提高治療效果，而且不會增加藥物不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

綜上所述，貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合TC 化療方案能提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效，降低血清VEGF、CEA、CYFRA21-1 水平的同時提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)低。