胡奕然 金漢 華偉

(1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 心血管疾病國家重點實驗室 阜外醫(yī)院心律失常中心，北京100037； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院心臟及大血管病中心，北京 100071； 3.北京大學第一醫(yī)院心內科，北京100034)

希氏-浦肯野(希浦)系統(tǒng)起搏能奪獲心臟固有的傳導系統(tǒng)，保證正常的心室肌電激動順序，是目前公認最為生理性的起搏方式[1]。最新指南明確了希浦起搏主要包括希氏束起搏(His-bundle pacing，HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)這兩種起搏方式，相比于傳統(tǒng)右心室起搏方式，能獲得更優(yōu)的心室電學和機械同步性[2]。近年來公布的臨床研究結果發(fā)現(xiàn)，希浦起搏能改善有起搏適應證患者的臨床預后[3-4]。

盡管作為新技術，希浦系統(tǒng)起搏仍處在起步階段，相關基礎和臨床研究的證據(jù)仍需不斷夯實[2]。動物實驗研究是生命科學研究和發(fā)展重要的基礎和支撐條件，對深入認識希浦系統(tǒng)起搏，明確起搏治療背后的相關分子和細胞學機制尤為關鍵。因此，現(xiàn)就希浦系統(tǒng)解剖學及電傳導特點，以及希浦起搏動物實驗研究的現(xiàn)狀做一綜述。

1 希浦系統(tǒng)解剖及電傳導特點

解剖上看，希氏束分為穿行段和分支段，長為15～20 mm，起自房室結遠端，穿過中央纖維體后走行在三尖瓣環(huán)室間隔膜部下方，在室間隔肌部上緣分為左、右束支成分[5]。日本學者通過對105例老年人的心臟傳導系統(tǒng)進行解剖，發(fā)現(xiàn)希氏束的走行大致分為3型：Ⅰ型(46.7%)，最常見，希氏束走行于室間隔膜部下緣，由薄層心肌組織覆蓋，易與周圍心肌組織區(qū)分；Ⅱ型(32.3%)，希氏束與室間隔膜部分離，由較厚的心肌組織覆蓋，難與周圍心肌組織區(qū)分；Ⅲ型(21.0%)，希氏束裸露，走行于心內膜下[6]。左束支作為希氏束向下在左心室面發(fā)出的重要傳導束，大多數(shù)情況下以帶狀結構出現(xiàn)于主動脈無冠狀竇和右冠狀竇之間的膜部間隔下方，其主干短粗，隨后分為左前分支及左后分支，走行于室間隔左側心內膜下，呈扇形分布在左心室心內膜面形成復雜的浦肯野纖維網(wǎng)[7]。人和哺乳動物在希浦系統(tǒng)解剖和走行方面大致相似(見表1[5-8]和圖1)。從心臟電傳導角度而言，正常房室結下傳的電激動直接激動希氏束成分，沿左右束支成分快速下傳，最終到達心內膜下廣泛分布的浦肯野纖維網(wǎng)，保證了左右心室電激動的同步性，因此，希浦系統(tǒng)起搏是理論上最為生理性的起搏方式[1，9]。

表1 對比人和哺乳動物的希浦系統(tǒng)解剖及走行特點

注：圖A為1例人尸檢心臟標本顯示的左束支及分支[5]，圖B為1例犬心臟的左束支及分支病理染色標本[9]，圖C為作者團隊實驗室提供的1例利用盧戈氏碘液染色法顯示豬心臟的左束支及分支。Aorta為主動脈，R為右冠狀竇，N為無冠狀竇，LA為左心房，MV為二尖瓣，LBB為左束支，Membranous septum為膜部室間隔，LV為左心室。

2 起搏和電學參數(shù)研究

自1967年Scherlag等[10]報道了如何記錄犬希氏束電位的方法學，HBP一直備受關注。由于當時理論和實踐認識上的局限性，加上植入工具有限，早期動物實驗僅限于利用標測導管記錄希氏束電位，并進行臨時起搏以觀察HBP的急性期電學參數(shù)等情況[11-12]。

隨著技術的快速發(fā)展和成熟，Amitani等[13]首次開展了希氏束區(qū)域植入主動起搏導線并完成短期隨訪觀察的動物實驗。研究人員選取了6只成年比格犬，利用11 F遞送鞘管塑成J型彎形狀，經(jīng)右頸內靜脈途徑送入希氏束區(qū)域，然后借助5 F雙極標測導管尋找到希氏束電位，將主動螺旋導線(型號4068，美國美敦力公司)成功旋入該指定部位完成犬的HBP。術中測得急性期平均起搏閾值為(1.15±0.69)V/0.5 ms，R波感知為(7.28±2.04)mV。隨訪實驗犬2個月發(fā)現(xiàn)，R波感知保持穩(wěn)定，為(5.63±1.62)mV，但起搏閾值升高至(2.83±1.06)V/0.5 ms。隨后將實驗犬安樂死后進行組織病理學分析，顯示導線頭端僅有輕微的炎性細胞浸潤，包括希氏束在內的傳導系統(tǒng)均未觀察到明顯的病理學變化。因此，該動物實驗證實了利用主動螺旋導線實施永久性HBP的可行性，并發(fā)現(xiàn)了HBP閾值慢性期升高的特點。

針對希氏束區(qū)域影像學不明確以及HBP植入困難等問題，Yin等[14]率先嘗試應用當時先進的心腔內超聲心動圖(intracardiac echocardiography，ICE)技術指導犬實施HBP。研究人員選取了6只成年犬，經(jīng)左頸內靜脈途徑送入11 F遞送鞘管作為血管通路，借助ICE(型號：Acuson Sequoia C256)提供的超聲影像學信息，將起搏導線送入三尖瓣環(huán)隔葉區(qū)域實施HBP，并完成房室結消融。實驗結果顯示，1只犬完成直接HBP，另外5只犬完成希氏束旁起搏。急性期平均起搏閾值為(3.0±1.0)V/0.5 ms，平均希氏束導線植入時間為(40±28)min。同時，研究人員利用ICE直接觀察急性期的血流動力學情況，顯示HBP對比右心耳起搏在左心室急性期血流動力學方面并無顯著差異。該動物實驗為臨床開展ICE指導HBP提供了操作技術參考及相關可行性依據(jù)。

由于LBBP植入較HBP更為簡單，且起搏參數(shù)更為理想，是目前更為關注的生理性起搏新技術[15]。為了直接對比LBBP和HBP的電學參數(shù)特點，Chen等[16]首次開展了LBBP植入的動物實驗。對于3只成年犬，先通過標測希氏束電位的方法植入HBP導線，然后借助HBP導線作為影像學標識，利用現(xiàn)有成熟的Select SecureTM系列鞘管(美國美敦力公司)完成LBBP導線植入。術中測試參數(shù)證實，LBBP的起搏閾值[(0.67±0.15)V/0.4 ms vs (2.30±0.66)V/0.4 ms，P=0.014]和R波感知[(11.33±3.06)mV vs(2.67±0.42)mV，P=0.008]均顯著優(yōu)于HBP。另外，LBBP植入犬的左心室達峰時間顯著短于HBP植入犬[(39.67±1.53)ms vs (52.33±3.51)ms，P=0.005]。其次，解剖實驗犬左右心室肌用5%盧戈氏碘液染色法顯示出左束支及其分支結構后，可明確觀察到左束支導線頭端靠近左束支區(qū)域，從解剖病理學角度進一步明確起搏奪獲左束支的證據(jù)。

3 心電生理及電激動傳導特點研究

希氏束解剖上主要分為穿行段和分支段，那么起搏不同希氏束部位在心電方面是否有差異，Mattson等[17]開展了動物實驗旨在回答上述問題。研究人員選取了5只實驗犬，通過外科手段實施一種“可視化心臟方法”分離出心臟組織并維持正常的心電活動。之后，將4根美敦力3830導線分別植入4個不同的希氏束區(qū)域：(1)區(qū)域1為冠狀靜脈竇近端；(2)區(qū)域2為前間隔連接處與冠狀靜脈竇之間的中間部位；(3)區(qū)域3為前間隔連接處的近端；(4)區(qū)域4為三尖瓣環(huán)靠近前間隔的心室側。這4個區(qū)域囊括了希氏束的近端、穿行段和遠端部分(圖2)。動物實驗結果顯示，區(qū)域1無法奪獲希氏束。區(qū)域2～4的希氏束奪獲閾值并無顯著性差異。希氏束近端到遠端所記錄到的希氏束-心室間期逐漸縮短，且起搏近端能獲得更優(yōu)的起搏QRS波群形態(tài)及相對更窄的起搏QRS波群時限。區(qū)域2的選擇性HBP比例最高(80%)，而該比例在區(qū)域3和4分別為25%和50%。最后，對這4個區(qū)域進行組織病理學染色發(fā)現(xiàn)，區(qū)域1靠近房室結，該處絕大部分由纖維束成分構成，故起搏該處無法奪獲傳導系統(tǒng)。而區(qū)域2靠近房室結遠端和希氏束近端，故起搏該處能直接奪獲希氏束，且選擇性HBP比例最高。區(qū)域3靠近希氏束遠端，而區(qū)域4鄰近右束支起始段。綜上，本動物實驗揭示了起搏犬不同希氏束區(qū)域與起搏QRS波群形態(tài)之間的關系，并提示起搏近端希氏束可能獲得更優(yōu)的電激動順序。

除了觀察起搏QRS波群形態(tài)及時限等傳統(tǒng)指標評價希浦系統(tǒng)起搏的同步性特點，通過三維電解剖標測技術能獲得更為準確的電激動順序和傳導時間。最近，Hirahara等[18]通過Langendorff技術分離了7只犬的心臟組織，在高位右心房、希氏束、右心室心尖和左心室游離壁心外膜分別植入起搏導線，利用64極網(wǎng)籃電極和128極襪套電極進行犬心內外膜高密度標測以對比竇性心律、HBP、右心室心尖起搏和雙心室起搏的電激動順序和傳導時間。實驗結果顯示，無論是選擇性還是非選擇性HBP，在總的激動時間、激動順序以及起搏QRS波群時限方面均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)右心室起搏和雙心室起搏，且與竇性心律相比并無顯著差異。此外，非選擇性HBP盡管較選擇性HBP有著更寬的起搏QRS波群時限，但心室整體激動順序和時間對比，二者并無顯著性差異。因此，該動物實驗從電生理角度進一步證實了HBP能獲得正常的心室電激動傳導順序，且優(yōu)于傳統(tǒng)雙心室起搏。此外，Qian等[19]運用高密度電解剖標測方法評估了LBBP的生理性特點。研究者對于4只實驗豬植入型號為3830的起搏導線完成LBBP，并利用波士頓科學公司的64極標測導管分別在竇性心律和LBBP狀態(tài)下完成左心室心內膜高密度電激動標測。隨后，他們將起搏導線改植入右心室間隔部位，并再次完成標測。結果顯示，LBBP在左心室整體激動時間方面與竇性心律相比并無顯著性差異[(109.5±9.9)ms vs (100.3±10.1)ms，P=0.070]，但顯著優(yōu)于傳統(tǒng)右心室間隔部位起搏方式[(109.5±9.9)ms vs (133.0±21.2)ms，P=0.048]。該研究提示，LBBP這項新興的生理性起搏技術同樣能保證左心室正常的電激動和傳導性。

4 左心室收縮順應性研究

通過超聲學技術評價起搏對心肌的影響是常用的實驗方法。Zhou等[20]通過起搏實驗犬心臟的不同部位并觀察相應左心室收縮順應性特點來明確最優(yōu)的生理性起搏位點。研究人員選取12只成年犬，通過右股動脈和靜脈途徑送入可控彎電極分別至右心房、希氏束、右心室流出道、右心室心尖處、左心室高位間隔和左心室心尖處，在上述部位至少起搏5 min，每個部位間隔10 min。同時，利用超聲二維斑點追蹤技術收集上述部位起搏后的左心室旋轉、左心室扭轉、旋轉最高峰時間、扭轉最高峰時間和扭轉同步性指數(shù)等反映左心室收縮順應性的指標并進行對比。動物實驗結果顯示，相較于起搏前和起搏右心房，起搏希氏束、右心室流出道、右心室心尖處、左心室高位間隔和左心室心尖處均會顯著降低心尖和心底處的旋轉和扭轉能力，心尖處旋轉最高峰時間、扭轉最高峰時間和扭轉同步性指數(shù)值均顯著延長。然而，起搏希氏束較心室其他部位能獲得相對更優(yōu)的心底及心尖處心肌旋轉和扭轉的參數(shù)值，并觀察到更高的左心室收縮末期壓力。因此，該動物實驗同樣證實了HBP的生理性，起搏希氏束部位較其他心室部位能獲得更好的左心室機械順應性。

注:圖A為導線植入?yún)^(qū)域1～3位于犬的右心房內,區(qū)域4位于三類瓣瓣下,圖B～E為通過Masson染色法在低倍鏡下(1×)觀察起搏導線植入上述四個部位(箭頭)的組織病理學特點;圖F～I為通過Mas-son染色法在高倍鏡下(40×)觀察相應B～E圖組織切片的黃色框區(qū)域。RA為右心房,RBB為右束支,HB為希氏束,AVN為房室結,Ao為主動脈,CS為冠狀竇,IVC為下腔靜脈,LA為左心房,LBB為左束支,LV為左心室,RAA為右心耳,RV為右心室,TV為三尖瓣。

5 小結與展望

生理性起搏是公認的最理想的起搏方式，希浦系統(tǒng)起搏的問世激起了心臟起搏領域研究的熱潮[1，8]。就目前而言，所報道的絕大多數(shù)為臨床研究，而涉及希浦系統(tǒng)起搏的動物實驗和基礎研究較為匱乏。盡管國內外學者在希浦系統(tǒng)起搏動物實驗方面已開展了關于起搏電學參數(shù)、電激動和傳導特點以及左心室收縮順應性等研究工作，這種新興的起搏方式對于心室肌細胞跨膜離子流變化、離子通道及縫隙連接蛋白表達、心肌能量代謝和細胞凋亡等方面的影響尚未明確(圖3)。因此，掌握希浦系統(tǒng)的解剖特點，全面了解希浦系統(tǒng)起搏的基礎研究現(xiàn)狀，并依此合理開展希浦系統(tǒng)起搏動物實驗，有望深入認識生理性起搏治療背后的確切分子細胞學機制，為臨床進一步優(yōu)化希浦系統(tǒng)起搏植入策略、發(fā)掘新的植入位點以及明確最優(yōu)生理性起搏適應證患者提供科學的理論依據(jù)。