宋倩 劉永銘

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科/甘肅省老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，甘肅 蘭州 730030)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是指左室射血分?jǐn)?shù)≥50%的心力衰竭，而心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。2008年，HFpEF與Af之間的關(guān)系就開始受到關(guān)注[1]，并且隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)合并Af的HFpEF患者出現(xiàn)嚴(yán)重臨床結(jié)局的概率將會(huì)增加[2]，例如增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、降低患者運(yùn)動(dòng)耐量[3]、減弱右心功能[4]、損傷心肌收縮功能[5]和增加死亡率[6]等，并且女性與非肥胖HFpEF患者出現(xiàn)嚴(yán)重臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較高[7-8]。關(guān)于HFpEF患者心臟結(jié)構(gòu)的改變，以往大部分研究關(guān)注左心結(jié)構(gòu)的改變，少有研究關(guān)注右心結(jié)構(gòu)的改變，但研究發(fā)現(xiàn)HFpEF患者發(fā)病情況中以右心室功能不全為主的臨床癥狀比重逐漸增加，占比約為49%[9]，右心室功能不全將使HFpEF患者具有較高的發(fā)病率、兩倍的死亡率及更嚴(yán)重的心力衰竭分級(jí)[10]；此外，HFpEF患者的右心房擴(kuò)張將會(huì)導(dǎo)致Af發(fā)生率增高、右心室收縮功能受損[11]和三尖瓣反流等，進(jìn)一步加重患者的臨床結(jié)局[12]；并且，在肺動(dòng)脈高壓患者中右心衰竭患者死亡率高于左心衰竭患者[13]；因此，筆者將對(duì)HFpEF合并Af(HFpEF-Af)患者右心室和右心房結(jié)構(gòu)及功能的變化進(jìn)行綜述。

1 HFpEF-Af研究情況

1.1 HFpEF-Af發(fā)生機(jī)制

HFpEF約占心力衰竭患者的50%，并且其最常見(jiàn)的并發(fā)癥為Af。針對(duì)此人群，為求對(duì)因治療，研究者們不斷探索其發(fā)病機(jī)制，截至目前，提出的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：(1)左心房心肌病，主要通過(guò)左心房增大、心房順應(yīng)性下降、心房泵功能下降等降低心房收縮儲(chǔ)備，從而導(dǎo)致心房節(jié)律失常，尤其是Af；(2)心肌纖維化，纖維化使得心肌收縮及舒張功能受限，易發(fā)生心力衰竭，此外也通過(guò)使正常電傳導(dǎo)中斷，為心房?jī)?nèi)的折返節(jié)律創(chuàng)造基礎(chǔ)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致Af的發(fā)生；(3)炎癥機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)因子升高可促進(jìn)HFpEF的發(fā)生，并且通過(guò)造成纖維化進(jìn)一步導(dǎo)致Af；(4)心肌淀粉樣變，淀粉樣變通過(guò)使心房重構(gòu)、左心室舒張功能障礙以及左心室充盈壓升高，從而導(dǎo)致心力衰竭，此外通過(guò)改變心臟結(jié)構(gòu)、減慢節(jié)律傳導(dǎo)以及影響心房重構(gòu)等方面導(dǎo)致Af；(5)微血管功能障礙，一項(xiàng)研究[14]中，研究人員提出微血管功能障礙與HFpEF-Af有很強(qiáng)的正相關(guān)性，但他們之間的具體聯(lián)系機(jī)制卻不清楚；(6)miRNA表達(dá)失衡，miRNA通過(guò)促進(jìn)心肌纖維化[15-16]、參與心室重塑[17]、炎癥、抑制線粒體功能[18]等過(guò)程促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，而以上過(guò)程又可促進(jìn)HFpEF與Af等疾病的發(fā)生發(fā)展，因此可認(rèn)為miRNA可能是促進(jìn)HFpEF-Af的機(jī)制之一；(7)竇房結(jié)功能障礙[19]、維生素D缺乏[20]、性別與遺傳因素也可能是導(dǎo)致HFpEF-Af的機(jī)制。

1.2 發(fā)生HFpEF與Af的順序關(guān)系帶來(lái)的影響

在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)現(xiàn)象，即發(fā)生HFpEF與Af的時(shí)間順序不確定，下面將討論這是否會(huì)影響患者的右心室及右心房結(jié)構(gòu)、功能及臨床結(jié)局。首先闡述先發(fā)生Af帶來(lái)的影響，一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性Af患者的右心室舒張末期容量、右心室收縮末期容量均高于陣發(fā)性Af患者[21]；此外右心室內(nèi)徑增大可能是高血壓患者非瓣膜病性Af發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并且陣發(fā)性Af合并HFpEF患者左右心房舒張功能受損嚴(yán)重[22]；因此可認(rèn)為Af與右心室擴(kuò)大相互影響，其中持續(xù)性Af對(duì)右心室的影響較為嚴(yán)重，并且右心室結(jié)構(gòu)擴(kuò)大與HFpEF-Af嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性。其次闡述先發(fā)生HFpEF帶來(lái)的影響，研究發(fā)現(xiàn)與不合并Af患者比較，HFpEF-Af患者左心房、右心房及右心室擴(kuò)大更明顯，而左心室舒張功能減退不明顯，并且HFpEF合并持續(xù)性Af患者左心房、右心房[23]及右心室結(jié)構(gòu)擴(kuò)大更明顯，右室射血分?jǐn)?shù)降低更為明顯，細(xì)胞外容積水平更高，而右心房擴(kuò)大的HFpEF患者也更易患Af[11]，因此可認(rèn)為HFpEF患者本身就存在右心房和/或右心室結(jié)構(gòu)擴(kuò)大的可能，合并Af后HFpEF患者右心房和/或右心室擴(kuò)大及功能下降更明顯，并且持續(xù)性Af對(duì)患者右心房和/或右心室結(jié)構(gòu)的改變影響更嚴(yán)重[4]。最后闡述當(dāng)HFpEF-Af時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者的右心室功能更差、肺動(dòng)脈高壓更嚴(yán)重(具有較高毛細(xì)血管楔壓與平均肺動(dòng)脈壓[24])和輕度三尖瓣反流發(fā)生率更高，住院率或全因死亡率也將是單獨(dú)罹患HFpEF患者的兩倍[11]。

綜上所述，患者發(fā)生HFpEF與Af的時(shí)間順序不會(huì)造成患者右心室和/或右心房結(jié)構(gòu)改變差異化，都會(huì)出現(xiàn)右心室和/或右心房擴(kuò)大及功能下降的情況；與單獨(dú)罹患這兩種疾病相比，當(dāng)二者合并時(shí)，患者的臨床體征及結(jié)局更為嚴(yán)重；并且HFpEF合并持續(xù)性Af對(duì)患者右心室和/或右心房結(jié)構(gòu)及功能的影響更嚴(yán)重。這些提示，在臨床工作中應(yīng)積極干預(yù)右心室和/或右心房結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。

2 HFpEF-Af右心改變的機(jī)制

近年來(lái)，隨著右心結(jié)構(gòu)及功能在心力衰竭及Af領(lǐng)域的研究逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)右心對(duì)兩種疾病的影響不容小覷。首先，三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移與肺動(dòng)脈收縮壓的比值可區(qū)分HFpEF與中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)的不同，而左室射血分?jǐn)?shù)不能區(qū)分，可推測(cè)右心室具有決定患者癥狀嚴(yán)重程度的作用[25]；其次，與不合并右心室功能不全的HFpEF患者相比，合并者收縮壓降低與罹患Af的概率更大，并且右心室增大明顯[26]。因此，可認(rèn)為右心室及右心房結(jié)構(gòu)及功能改變將會(huì)影響患者的臨床癥狀，關(guān)于HFpEF-Af患者右心室及右心房改變的機(jī)制，現(xiàn)綜述目前認(rèn)可度較高的幾種。

2.1 右心室-肺動(dòng)脈解偶聯(lián)

右心室-肺動(dòng)脈(right ventricle-pulmonary artery，RV-PA)偶聯(lián)[13]是指右心室收縮末期的彈性與肺動(dòng)脈彈性的比值，是一種評(píng)估右心室功能及能量轉(zhuǎn)換的方法。隨著右心室后負(fù)荷即肺動(dòng)脈壓力的逐漸上升，右心室收縮功能逐漸增強(qiáng)，當(dāng)右心室收縮功能不再隨著右心室后負(fù)荷增加而增加時(shí)，即RV-PA解偶聯(lián)，將會(huì)出現(xiàn)右心室功能不全。

首先，HFpEF患者的Af發(fā)生情況與右心房及右心室功能不全具有正相關(guān)的關(guān)系[4]；其次，70%～80% HFpEF患者罹患肺動(dòng)脈高壓，最終會(huì)導(dǎo)致右心室功能不全及衰竭，并且Af發(fā)生率也較高[27]，其還可促進(jìn)HFpEF患者肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[28]；最后，RV-PA 解偶聯(lián)的HFpEF患者不良結(jié)局的發(fā)生率較高[29]，而且異常右心室血管偶聯(lián)能預(yù)示患者的嚴(yán)重臨床結(jié)局[30]。從以上幾項(xiàng)研究結(jié)果可推導(dǎo)出以下結(jié)論，由于肺動(dòng)脈高壓造成的右心室功能障礙，即RV-PA 解偶聯(lián)，將會(huì)導(dǎo)致HFpEF患者發(fā)生Af。而關(guān)于RV-PA 解偶聯(lián)的誘因，目前認(rèn)為左心房舒張功能受損[31]是其中之一。一方面左心房因左心室增加的充盈壓、持續(xù)性容量及壓力超負(fù)荷等導(dǎo)致舒張功能受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肺靜脈回流受限、順應(yīng)性下降和肺血管重塑，進(jìn)一步導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高，從而引起右心室超負(fù)荷及功能障礙，最終形成RV-PA 解偶聯(lián)；并且既往研究認(rèn)為左心房擴(kuò)大是Af發(fā)生的機(jī)制之一；因此，可認(rèn)為左心房擴(kuò)大可導(dǎo)致Af，并且易造成RV-PA 解偶聯(lián)，從而引起右心室結(jié)構(gòu)及功能的改變。另一方面，從解剖學(xué)角度來(lái)看，右心室與左心室共用一部分心室肌纖維，而心包的存在又限制了心室肌的擴(kuò)張，這意味著右心室容量的增加必將帶來(lái)左心室容量減低[28]，進(jìn)一步可導(dǎo)致HFpEF的癥狀及體征。

2.2 肝硬化

研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的HFpEF患者合并右心室功能障礙，并且合并右心室功能障礙的患者大部分是男性，也更易患Af，該研究提出肝硬化可能是HFpEF患者右心室功能障礙的原因[32]。

首先，炎癥參與HFpEF病理生理學(xué)過(guò)程，而系統(tǒng)性炎癥又能激活肝臟巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞自噬、肝臟損傷及繼發(fā)性肝纖維化[32]；其次，心力衰竭導(dǎo)致靜脈回心血量減少，從而導(dǎo)致肝淤血，進(jìn)一步導(dǎo)致肝纖維化，從而導(dǎo)致肝硬化；緊接著，由于心力衰竭患者的心輸出量減少，導(dǎo)致左心房壓力升高，從而使肺靜脈血流入左心房受阻，進(jìn)一步導(dǎo)致右心室射血入肺動(dòng)脈受阻而增加右心室壓力負(fù)荷；最后，肝硬化代償期由于體循環(huán)血量增多，從而導(dǎo)致回心血量增多，又根據(jù)Frank-Starling機(jī)制，最終將會(huì)導(dǎo)致右心室心肌損傷，心室功能下降；失代償期由于右心室內(nèi)淤血量增加，加上腎素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致心室纖維化，從而導(dǎo)致右心室功能下降[33]。并且上述研究發(fā)現(xiàn)右心功能下降的HFpEF患者更易患Af，因此可推導(dǎo)出肝硬化可能為HFpEF-Af右心結(jié)構(gòu)及功能改變的機(jī)制之一。

2.3 Af

HFpEF與Af在臨床癥狀、生物標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖上的改變等方面有重疊，據(jù)此可推測(cè)二者都可導(dǎo)致心臟相同的重構(gòu)過(guò)程。首先，Af患者本身即存在右心房結(jié)構(gòu)及功能的損傷，合并HFpEF后，損傷更為嚴(yán)重[22]；其次，Af通過(guò)使左心房舒張功能下降，使肺靜脈血流入左心房受阻從而使肺動(dòng)脈壓增高，進(jìn)一步導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加，從而造成右心室結(jié)構(gòu)改變及收縮功能下降[34]；此外，Af也可能通過(guò)直接影響右心室縱向收縮功能，從而導(dǎo)致右心室功能下降[9]。因此可認(rèn)為Af是導(dǎo)致HFpEF-Af患者右心室和/或右心房結(jié)構(gòu)及功能改變的機(jī)制之一。

3 小結(jié)

HFpEF-Af，無(wú)論發(fā)生兩種疾病的時(shí)間順序如何，都會(huì)造成患者右心室和/或右心房擴(kuò)大及功能下降，其主要發(fā)生機(jī)制包括RV-PA 解偶聯(lián)、肝硬化及Af，并且患者的臨床癥狀及結(jié)局都更為嚴(yán)重，這提示在臨床工作中，應(yīng)積極處理右心室和/或右心房結(jié)構(gòu)及功能的改變。